$貴州百靈(SZ002424)$的咳速停止咳糖漿周末正式發(fā)酵？

2022年第23期（12月2日）《醫(yī)師在線》正式刊登。

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(資料圖片)

咳速停糖漿治療新型冠狀病毒Omicron變異株感染輕癥有效性和安全性的臨床研究

咳速停糖漿治療新型冠狀病毒Omicron變異株感染輕癥

有效性和安全性的臨床研究

呂瑩1,蔣坤2,孫田甜2,凌云1，范小紅1*

(1.上海市公共衛(wèi)生臨床中心，上海金山201508；2.現(xiàn)代苗藥創(chuàng)制技術(shù)國家地方聯(lián)合工程研究中心，

貴州安順561000)；

摘要:目的 評價咳速停糖漿治療新型冠狀病毒Omicron變異株感染輕癥的臨床療效和安全性。方法 納入2022年4月至2022年8月上海市公共衛(wèi)生臨床中心收治的新型冠狀病毒Omicron變異株感染輕癥病例200例，隨機分為試驗組和對照組，每組100例。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，試驗組服用咳速停糖漿，對照組服用連花清瘟顆粒，連續(xù)用藥7天及以上直至患者符合出院標準。觀察兩組咳嗽療效、咳嗽消失時間；發(fā)熱、乏力、咽痛單項癥狀療效；疾病轉(zhuǎn)歸及住院時間；藥物安全性。結(jié)果 咳嗽療效試驗組治療后有效率98%；對照組治療后有效率89%，兩組相比有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）；試驗組治療后第7天、第12天咳嗽評分均較對照組低；試驗組治療后第7天、第12天咳嗽痊愈率分別為69%、73%，均高于對照組（18%、30%）；試驗組治療后咳嗽消失時間較對照組治療后咳嗽消失時間短（4（4.5）vs12（7.12）），兩組差異有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01）；試驗組與對照組治療后退熱時間、乏力癥狀痊愈、有效時間無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）；咽痛癥狀試驗組痊愈時間、有效時間均少于對照組，兩組相比有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）；試驗組與對照組輕癥轉(zhuǎn)普通型的比例、住院時間無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。兩組均無輕癥轉(zhuǎn)重癥和死亡病例；試驗組與對照組發(fā)生與研究藥物相關(guān)的不良事件分別為4例次、7例次，不良反應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。結(jié)論咳速停糖漿治療新型冠狀病毒Omicron變異株感染輕癥具有改善患者上呼吸道癥狀的臨床效果。

關(guān)鍵詞:新型冠狀病毒肺炎；咳速停糖漿；輕癥； 咳嗽；發(fā)熱；住院時間；重癥。

2019 年底以來的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情波及全球，全球出現(xiàn)了多種新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）變異株，目前我國主要流行毒株為Omicron 變異株[1]；從病情來看，以輕型和無癥狀感染者為主，占比達到了95%以上，根據(jù)報道，Omicron 變異株感染的臨床表現(xiàn)主要為咽痛、咽癢、發(fā)熱、咳嗽、咳痰等[2.3]。研究證明，中醫(yī)藥早期分層干預(yù)能夠減少輕型、普通型向重型發(fā)展，縮短重癥患者的病程，提高治愈率，降低病死率

[3]。

咳速停糖漿主要成分為吉祥草、黃精、百尾參、桔梗、虎耳草、枇杷葉、麻黃、桑白皮、罌粟殼，具有補氣養(yǎng)陰、清熱化濕、潤肺止咳、益胃生津的功效。從組方分析，咳速停糖漿應(yīng)能夠改善Omicron 變異株感染所致咳嗽、咽痛等主要癥狀。前期藥效學(xué)結(jié)果顯示，咳速停糖漿對冠狀病毒肺炎小鼠模型有明顯的治療作用，其作用機制可能與調(diào)節(jié)免疫功能、降低細胞因子風暴等作用有關(guān)[4]。本次研究旨在探討咳速停糖漿治療新型冠狀病毒Omicron變異株感染輕癥患者的臨床療效及安全性。

本試驗納入2022年4月至2022年8月上海市公共衛(wèi)生臨床中心收治的新型冠狀病毒Omicron變異株感染輕癥，中醫(yī)辨證為濕熱蘊肺證病例200例，隨機分為試驗組和對照組，每組100例。本研究在入組前通過上海市公共衛(wèi)生臨床中心倫理委員會審批，批件號：2022-E050-02。

參考《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（第九版）》[5]新型冠狀病毒肺炎輕型的診斷標準，及中醫(yī)證候濕熱蘊肺證的診斷標準。

（1）符合新型冠狀病毒Omicron變異株感染輕癥的患者；（2）中醫(yī)辨證屬濕熱蘊肺證；（3）咳嗽評分＞1[《咳嗽的診斷與治療指南》（2015））][6]的患者；（4）18周歲≤年齡≤75周歲的住院患者，性別不限；（5）受試者近半年內(nèi)無妊娠、捐精、捐卵計劃者，且愿意從首次給藥起至末次給藥后3個月內(nèi)采取有效避孕措施者；（6）自愿簽署知情同意書。

（1）其他變異株感染或普通型、重型、危重型新型冠狀病毒肺炎患者，或需要機械通氣的新型冠狀病毒肺炎患者；（2）其他影響臨床試驗評估的呼吸道疾病患者；存在嚴重的基礎(chǔ)性肺部疾病患者；（3）免疫缺陷、先天性呼吸道異常等基礎(chǔ)疾病引起的呼吸道感染患者；（4）既往或現(xiàn)在患有的慢性疾病或嚴重疾病，可能影響參加試驗或影響研究的轉(zhuǎn)歸的患者；（5）精神狀態(tài)不能合作者，患有精神性疾病、不能自制、不能明確表達者；（6）糖尿病患者；（7）控制不佳的高血壓患者：低壓≥110 mmHg或高壓≥180 mmHg；（8）ALT、AST≥正常值上限的1.5倍，Scr＞正常值上限的患者；（9）有特定過敏史者（如哮喘、麻疹、濕疹等），或過敏體質(zhì)（如對兩種或以上藥物、食物如牛奶和花粉過敏者），或?qū)人偻Ｌ菨{和連花清瘟顆粒的藥物成分過敏者；（10）隨機入組前6個月內(nèi)有藥物濫用史或依賴史者；（11）隨機入組前24小時內(nèi)使用過任何止咳、化痰的中西藥物者；（12）妊娠、哺乳期的女性患者；（13）篩選前3個月內(nèi)參加過或正在參加其他藥物臨床試驗的患者；（14）研究者認為其他不適宜參加本臨床試驗者。

參照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（第九版）》進行常規(guī)治療，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，試驗組服用咳速停糖漿（貴州百靈企業(yè)集團制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字Z20025238），規(guī)格：100mL/瓶，口服，20mL/次，一日3次；對照組服用連花清瘟顆粒（北京以嶺藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字Z20100040）規(guī)格：每袋裝6g，口服，一次1袋，一日3次。用藥療程：連續(xù)用藥7天及以上直至患者符合出院標準。

（1）咳嗽療效:療效指數(shù)=（治療前總評分-治療后總評分）/治療前總評分×100%；①痊愈：咳嗽消失或基本消失，療效指數(shù)≥95%；；②顯效：咳嗽明顯改善，70≤療效指數(shù)＜95%；③有效：咳嗽有好轉(zhuǎn)，30≤療效指數(shù)＜70%；④無效：咳嗽無明顯改善，甚或加重，療效指數(shù)＜30%?？人钥傮w有效率=痊愈率+顯效率+有效率；（2）咳嗽消失時間：從服藥開始，到咳嗽癥狀消失（日間+夜間的咳嗽評分≤1分）并且無咳嗽時間超過24小時的時間為咳嗽消失時間，單位為小時（h）。

①痊愈，指單項癥狀消失；②顯效，指單項癥狀明顯好轉(zhuǎn)，由重度變?yōu)檩p度；③有效，指單項癥狀好轉(zhuǎn)，由重度變?yōu)橹卸?，或中度變?yōu)檩p度；④無效，指單項癥狀無變化或加重。

參照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（第九版）》診斷標準及出院標準。

監(jiān)測患者在用藥過程中發(fā)生的不良事件（發(fā)熱、便秘、肝功能異常等）。

采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。呈偏態(tài)分布的計量資料以M(P25,P75)表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（百分數(shù)）表示，組間比較采用χ２檢驗或 Fisher確切概率法。

試驗組中男49例，女51例，年齡18~71歲，平均42歲，疾病類型：輕型。對照組中男60例，女40例，年齡18~72歲，平均37歲，疾病類型：輕型。兩組患者一般資料比較，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。(表1）

試驗組

（n=100）

對照組

（n=100）

統(tǒng)計值

p值

性別

男

49

60

χ2=2.440

0.118

女

51

40

年齡（歲）

42（26，56）

37（23，51）

Z=1.232

0.096

試驗組治療后第7天、第12天咳嗽評分均較對照組低，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01）；試驗組治療后第7天、第12天咳嗽痊愈率分別為69%、73%，均高于對照組（18%、30%）；試驗組治療后咳嗽消失時間較對照組治療后咳嗽消失時間短（4（4.5）vs12（7.12）），兩組差異有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01）。（表2）

試驗組

（n=100）

對照組

（n=100）

統(tǒng)計值

p值

咳嗽評分

基線

3.00（3.00，4.00）

3.00（2.75，4.00）

Z=1.061

0.211

治療第7天

0.00（0.00，1.00）

1.00（1.00，2.00）

Z=3.606

<0.001

治療第12天

0.00（0.00，1.00）

1.00（0.00，2.00）

Z=3.041

<0.001

療效

治療第7天（n，%）

痊愈

69（69%）

18（18%）

χ2=52.91

<0.001

顯效

8（8%）

6（6%）

-

0.783

有效

21（21%）

65（65%）

χ2=39.49

<0.001

無效

2（2%）

11（11%）

-

0.018

治療第12天（n，%）

痊愈

73（73%）

30（30%）

χ2=37.01

<0.001

顯效

5（5%）

6（6%）

-

1.000

有效

20（20%）

53（53%）

χ2=23.49

<0.001

無效

2（2%）

11（11%）

-

0.018

咳嗽消失時間（天）

4.00（4.00，5.00）

12.00（7.00，12.00）

Z=4.808

<0.001

試驗組與對照組治療后退熱時間、乏力癥狀痊愈、有效時間無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）；咽痛癥狀試驗組痊愈時間、有效時間均少于對照組，兩組相比有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），（表3）

試驗組

（n=100）

對照組

（n=100）

統(tǒng)計值

p值

發(fā)熱

治療終點時發(fā)熱例數(shù)

0（0%）

0（0%）

-

-

退熱時間（h）

4±0.00

11±9

t=-0.499

0.731

乏力

治療終點時乏力例數(shù)

12（12%）

15（15%）

χ2=0.385

0.535

痊愈時間（天）

7.00（7.00，7.00）

7.00（7.00，7.00）

Z=0.212

1.000

有效時間（天）

7.00（7.00，7.00）

7.00（7.00，7.00）

Z=0.212

1.000

咽痛

治療終點時咽痛例數(shù)

30（30%）

60（60%）

χ2=19.315

<0.001

痊愈時間（天）

7.00（7.00，12.00）

12.00（7.00，12.00）

Z=2.192

<0.001

有效時間（天）

7.00（7.00，12.00）

12.00（7.00，12.00）

Z=2.121

<0.001

試驗組與對照組輕癥轉(zhuǎn)普通型的比例、住院時間無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。兩組均無輕癥轉(zhuǎn)重癥和死亡病例。（表4）

試驗組

（n=100）

對照組

（n=100）

統(tǒng)計值

P值

輕癥轉(zhuǎn)普通型（n,%）

4（4%）

2（2%）

-

0.683

輕癥轉(zhuǎn)重癥（n,%）

0（0%）

0（0%）

-

-

死亡（n,%）

0（0%）

0（0%）

-

-

住院時間（天）

6.00（4.00，8.00）

4.00（2.00，8.00）

Z=1.202

0.111

試驗組發(fā)生與研究藥物相關(guān)的不良事件4例次，分別為惡心1例次，便秘1例次，失眠1例次，胃腸不適1例次，均繼續(xù)用藥，與試驗藥關(guān)系均為可能有關(guān)，不良事件的結(jié)局均為消失或緩解，未見嚴重不良事件。

對照組與研究藥物相關(guān)的不良事件7例次，分別為發(fā)熱1例次，谷草、谷丙異常增高（肝功能異常）1例次，消化不良2例次，焦慮1例次，失眠1例次，便秘1例次，均繼續(xù)用藥，與試驗藥關(guān)系均為可能有關(guān)，不良事件的結(jié)局除谷草、谷丙異常增高（肝功能異常）1例次為未知外，其余均為消失或緩解，未見嚴重不良事件。（表5）

試驗組

（n=100）

對照組

（n=100）

統(tǒng)計值

P值

與研究藥物相關(guān)（例次,%）

4（4%）

7（2%）

-

0.537

嚴重不良事件（例次,%）

0（0%）

0（0%）

-

-

Omicron作為新冠病毒的新型變異株，于 2021 年 11 月9 日南非首次檢出并迅速傳播，取代Delta成為世界主要流行毒株[7]， 2021年11月被世界衛(wèi)生組織正式命名，其傳播力更強、傳播速度更快及傳播更加隱蔽。杜婧等人[8]為評估新型冠狀病毒Omicron變異株傳播力，收集北京市報告的78例具有明確傳播鏈的Omicron變異株感染者信息，Omicron變異株感染者潛伏期4天，序列間隔時間3天，與既往新冠病毒野生株相比，Omicron變異株的序列間隔和潛伏期均較短。Rt作為一個用來衡量疫情防控政策干預(yù)前后傳播能力的指標，Rt疫情初始時刻達到4.98。Liu等人[9]及Mohsin M等人[10]均檢索了世界范圍內(nèi)Omicron變異株、Delta變異株傳播相關(guān)文獻情況，包括了南非、美國、英國等傳播新冠傳播情況，結(jié)果表明Omicron變異株Rt值是Delta變異株的3.7-3.8倍。表明與既往Delta變異株相比，Omicron變異株的傳播力較強。Omicron變異株感染輕癥主要表現(xiàn)為發(fā)燒、咳嗽、咽痛、莫名的不適、頭痛、肌肉疼痛等癥狀[11]。

陳博武等人[12]分析上海地區(qū)新型冠狀病毒Omicron變異株感染輕癥患者的中醫(yī)證候特征，患者排名前三位的癥狀分別是咳嗽、咽痛、鼻塞，中醫(yī)證型以風熱犯肺、脾肺氣虛為主。劉小發(fā)等人[13]提出，新冠肺炎中醫(yī)病名當為“濁毒疫”，其特點其一性穢膩，易生瘀生痰，認為脾肺氣虛為本病之本，濁毒夾瘀夾痰為發(fā)病之標，濁毒、痰瘀痹阻經(jīng)絡(luò)而加重病情?？人偻Ｌ菨{為貴州特色苗藥品種之一[14]，方中吉祥草、虎尾草、枇杷葉、桑白皮均為寒涼藥性，具有清熱涼血之功效；吉祥草、百尾參等潤肺止咳；黃精補氣養(yǎng)陰、健脾益胃；麻黃、桑白皮利水化濕，歸肺經(jīng)，可清除肺部濕邪；桔梗有利咽、化痰、排膿之功效。主方化痰利濕清肺熱，兼補氣養(yǎng)陰、益胃生精，從而達到補充肺架精水，止咳化痰平喘之效。

本研究中，咳速停糖漿用于治療新型冠狀病毒Omicron變異株感染輕癥，中醫(yī)證型為濕熱蘊肺證，以連花清瘟顆粒作為對照，原因其一為連花清瘟顆粒符合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（第九版）》的診療方案，且中醫(yī)證候一致；其二為連花清瘟顆粒為本輪上海疫情指定用藥之一，且多篇臨床研究顯示，連花清瘟顆粒有效改善咳嗽、發(fā)熱、乏力、咳痰等臨床癥狀，縮短住院時間，及減少轉(zhuǎn)重型率[15]，從功能主治咳速停糖漿可改善呼吸道感染引起的咳嗽，咽干，咯痰，氣喘等癥狀，與陽性藥的臨床癥狀改善作用相似，陽性藥符合“公認、同類、擇優(yōu)”原則。

研究結(jié)果顯示咳速停糖漿治療后第7天、第12天咳嗽評分均較對照組低，痊愈率高于對照組，咳嗽消失時間較對照組短，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)差異。單項癥狀中咳速停糖漿治療組咽痛治療有效時間較對照組短。發(fā)熱和乏力療效相當；兩組輕癥轉(zhuǎn)普通型病例無統(tǒng)計學(xué)差異。試驗過程中均未出現(xiàn)輕癥轉(zhuǎn)重癥病例。兩組住院時間比較，無統(tǒng)計學(xué)差異。

咳速停糖漿有效改善新型冠狀病毒Omicron變異株感染輕癥臨床癥狀，且在咳嗽及咽痛等方便療效較連花清瘟顆粒有一定優(yōu)勢，從作用機制角度可能與降低炎癥因子表達量及降低病毒載量有關(guān)。前期動物實驗結(jié)果顯示，咳速停糖漿高、低劑量組均可顯著減輕小鼠肺組織炎癥損傷；咳速停糖漿可以降低IL-6，IL-10，TNF-α及 IFN-γ的表達量，抑制肺組織中病毒載量，改善肺組織肺泡間隔水腫、炎性細胞浸潤等病理表現(xiàn)[4]。

因此，咳速停糖漿治療新型冠狀病毒Omicron變異株感染輕癥具有改善患者上呼吸道癥狀，有利于新冠肺炎疾病痊愈，安全性良好，可以作為中藥治療新冠肺炎的選擇之一。

$特一藥業(yè)(SZ002728)$$太龍藥業(yè)(SH600222)$

@尺上金

關(guān)鍵詞： 新型冠狀病毒 咳速停糖漿 連花清瘟顆粒