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近日，康方生物自主研發的新一代CD47單抗（AK117）的作用機制研究成果全文發表于腫瘤免疫學核心期刊《癌癥免疫治療雜志》（Journal for ImmunoTherapy of Cancer，JITC；IF=12.469 ）。此前康方生物已在第36屆腫瘤免疫治療學會年會（SITC2021）上報道了AK117的獨特作用機制，此次正式登刊，再次體現了國際權威學術界對AK117創新性、安全性和有效性的充分認可。

CD47已成為繼PD-1/PD-L1及CTLA-4之后的新一代免疫腫瘤學療法的熱門靶點，但CD47單抗相關血液學毒性嚴重限制其臨床應用。文章從機制角度，全面闡述了AK117作為新一代CD47單抗的安全性突破和單用或聯用的抗腫瘤活性。AK117有望在臨床實踐中帶來更好的療效、安全性，以及適應癥的拓展：

【資料圖】

AK117具有較好的抗體結合活性，可高效阻斷SIRPα與CD47相互作用

AK117可高親和力特異性結合人CD47，競爭性結合活性與Hu5F9-G4相當。

AK117不引發紅細胞凝集，其機制可能與CD47的結合表位有關

AK117不會誘導人紅細胞的血凝反應，且直到3000nmol/L仍不會引起人紅細胞凝集；相比之下，Hu5F9-G4在濃度≥4.1nmol/L就會誘導人紅細胞凝集。其機制可能與結合表位有關。

AK117可誘導巨噬細胞的腫瘤吞噬，在小鼠模型中抗腫瘤活性良好

AK117劑量依賴性地誘導巨噬細胞對腫瘤細胞的強吞噬作用，與Hu5F9-G4活性相當。AK117在小鼠模型中產生的抗腫瘤活性和Hu5F9-G4治療療效無顯著差異。

AK117單藥或聯合AK112顯示出顯著的抗腫瘤活性

AK117單藥或聯合AK112（PD-1/VEGF雙抗）在小鼠模型中抗腫瘤療效明顯，抗腫瘤活性良好。

AK117較Hu5F9-G4，安全性優勢突出

在食蟹猴中的毒理學研究數據顯示，AK117不引起紅細胞凝集，與Hu5F9-G4相比，AK117引起貧血的程度更輕，且快速恢復，安全性更好。

康方生物自主研發的AK117是一種新型人源化IgG4抗CD47抗體，無血凝作用，可誘導巨噬細胞對腫瘤細胞的強大吞噬作用，無需較低的預劑量來預防貧血，且抗腫瘤活性良好。

AK117具有較好的抗體結合活性，可高效阻斷SIRPα與CD47相互作用

由于CD47在紅細胞上廣泛表達，CD47單抗可能引起紅細胞凝集、貧血等血液毒性。研究人員通過紅細胞凝集試驗篩選出不引起紅細胞凝集的CD47抗體AK117。

研究表明，AK117能特異性結合人CD47。此外，AK117抗原親和力評估顯示，AK117與人CD47的結合活性與Hu5F9-G4相當。在不同細胞中檢測了AK117的阻斷活性，發現AK117可有效阻斷腫瘤細胞表面SIRPα與CD47的相互作用，且AK117的競爭性結合活性與Hu5F9-G4相當。

AK117不引發紅細胞凝集，其機制可能與CD47的結合表位有關

由于CD47在紅細胞上廣泛表達，CD47單抗通常會引起紅細胞凝集、貧血等血液毒性。

AK117不會誘導人紅細胞的血凝反應，且直到3000nmol/L仍不會引起人紅細胞凝集；而相比之下，而Hu5F9-G4在濃度≥4.1nmol/L就會誘導人紅細胞凝集。

與Hu5F9-G4相比，AK117誘導的紅細胞吞噬作用顯著降低，AK117與紅細胞的結合活性明顯弱于Hu5F9-G4。這些結果表明AK117 具有優于Hu5F9-G4 的安全特性，特別是在血液學毒性方面。

其機制可能與結合表位后形成的夾角有關，AK117/CD47復合物的夾角較小，而Hu5F9-G4與CD47結合時形成較大的夾角（180度），更可能傾向于結合兩個紅細胞上的CD47，從而導致血液凝集。

AK117可促進巨噬細胞的腫瘤吞噬，在小鼠模型中抗腫瘤活性良好

研究人員研究了AK117阻斷CD47-SIRPα的相互作用是否可以促進巨噬細胞的腫瘤細胞吞噬作用，發現AK117劑量依賴性地誘導巨噬細胞對腫瘤細胞的強吞噬作用，且與Hu5F9-G4活性相當。

在小鼠模型中，AK117具有強大的抗腫瘤活性，在B細胞淋巴瘤和TNBC異種移植模型中的抗腫瘤活性與Hu5F9-G4相當。

AK117在0.02mg/kg劑量下的抗腫瘤活性顯著高于Hu5F9-G4（AK117：TGI為34.96%；Hu5F9-G4：TGI為5.25%）。在所有組中均未觀察到顯著減輕。

AK117單藥或聯合AK112顯示出顯著的抗腫瘤活性

由于CD47聯合VEGF組合在NSCLC模型中顯示出協同抗腫瘤效應，且VEGF聯合PD-1也具有協同抗腫瘤作用。

進一步研究發現，AK117和AK112聯合治療抑制腫瘤效果顯著，達到統計學意義。

AK117較Hu5F9-G4，安全性優勢突出

藥代動力學和毒理學研究未顯示與AK117相關的嚴重不良事件。研究人員研究了AK117對食蟹猴造血系統的影響以評估AK117的耐受性。

研究顯示，AK117導致了短暫性貧血，但耐受性良好，在食蟹猴體內沒有觀察到明顯不良副作用，且AK117的安全性優于Hu5F9-G4，克服了現有CD47單抗的主要缺陷，在臨床試驗中也體現良好安全性。

總體上，這些結果揭示了AK117較Hu5F9-G4的安全性優勢，尤其在血液毒性方面。

基于臨床前研究結果和早期臨床研究結果，康方生物關于AK117治療不同瘤種的一系列聯合療法的臨床ⅠB/Ⅱ期臨床研究（NCT04900350、NCT04980885、NCT05227664、NCT05229497、NCT05214482、NCT05235542、NCT05382442）正在進行中。

關鍵詞： 紅細胞凝集 巨噬細胞 腫瘤細胞