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作者：Paul A. Offit, M.D，2023年1月11日

2019年11月，一種蝙蝠冠狀病毒首次在人類身上出現(xiàn)。兩個月后，SARS-CoV-2的原始毒株，被分離出來并被測序?，F(xiàn)在有可能制作疫苗了。所有的疫苗，包括輝瑞生物技術(shù)公司和Moderna公司生產(chǎn)的mRNA疫苗，強(qiáng)生-楊森公司和阿斯利康公司生產(chǎn)的病毒載體疫苗，以及Novavax公司生產(chǎn)的純化蛋白疫苗，都是為了預(yù)防由祖先毒株引起的疾病。隨著病毒的進(jìn)化，祖?zhèn)鞫局旰芸毂灰幌盗凶兎N所取代。在2020年和2021年的美國，這種變體包括D614G、α和δ，每一種變體都比前一種變體更具傳染性。在2021年3月至12月期間進(jìn)行的一項涉及8100名免疫功能正常的成年人的美國研究中，兩劑mRNA疫苗--由美國食品和藥物管理局（FDA）授權(quán)并由美國疾病控制和預(yù)防中心（CDC）在2020年12月推薦--繼續(xù)保護(hù)人們免受這三種病毒變體引起的住院治療。1 對于針對SARS-CoV-2（一種潛伏期短的粘膜感染）的疫苗，防止嚴(yán)重疾病是唯一合理和可達(dá)到的目標(biāo)。

2021年11月，在南部非洲檢測到一個新的變體，稱為omicron（亞變體BA.1）。omicron變體在穗狀蛋白中含有數(shù)量驚人的突變（超過30個），包括受體結(jié)合域的至少15個突變，受體結(jié)合域是中和抗體的主要目標(biāo)。研究人員發(fā)現(xiàn)，從接種過SARS-CoV-2疫苗或以前感染過SARS-CoV-2的人那里獲得的血清樣本對BA.1的中和活性大大低于對祖?zhèn)鞫局旰推渌局甑闹泻突钚浴４送猓S多市售的單克隆抗體制劑對這一變體無效。盡管令人欣慰的是，來自南部非洲的早期數(shù)據(jù)顯示，以前的感染或疫苗接種對奧米克龍引起的嚴(yán)重疾病有保護(hù)作用，2但公共衛(wèi)生官員擔(dān)心，BA.1菌株對現(xiàn)有Covid-19疫苗和療法的有效性構(gòu)成嚴(yán)重威脅。鑒于使用mRNA技術(shù)能夠快速應(yīng)對變異菌株，因此創(chuàng)建了二價疫苗來應(yīng)對這種新的威脅。2021年1月和2月，輝瑞-生物技術(shù)公司生產(chǎn)了一種二價疫苗，其中含有15微克針對SARS-CoV-2的祖先菌株的mRNA和15微克針對BA.1的mRNA。Moderna公司使用了25微克針對這兩個菌株的mRNA。合并的數(shù)量反映了每個公司的成人單價強(qiáng)化劑量中的mRNA數(shù)量（輝瑞生物技術(shù)公司為30微克，Moderna為50微克）。2022年6月28日，輝瑞生物技術(shù)公司和Moderna公司的研究人員向美國食品和藥物管理局的疫苗和相關(guān)生物制品咨詢委員會（我是該委員會成員）提交了他們的二價疫苗數(shù)據(jù)。結(jié)果是令人沮喪的。二價增強(qiáng)劑所產(chǎn)生的針對BA.1的中和抗體水平僅是單價增強(qiáng)劑的1.5至1.75倍。以前使用這些公司的疫苗的經(jīng)驗表明，這種差異不太可能有臨床意義。安全數(shù)據(jù)是令人放心的。在美國食品和藥物管理局介紹情況時，BA.1已不再在美國流通，被更具免疫力和傳染性的omicron亞型所取代。但冬季即將來臨。美國食品和藥物管理局咨詢委員會感覺到應(yīng)對這些免疫侵襲性菌株的緊迫性，投票批準(zhǔn)了二價疫苗，但有一項諒解，即這些疫苗將針對micron亞變體BA.4和BA.5，當(dāng)時它們占流通菌株的95%以上。

一系列快速的政策決定隨之而來。2022年6月29日，咨詢委員會會議的第二天，拜登政府同意購買1.05億劑輝瑞-生物技術(shù)公司的含有BA.4和BA.5 mRNA的二價疫苗。一個月后，即2022年7月29日，政府同意購買6600萬劑Moderna的二價疫苗，打算在秋季和冬季提供這兩種疫苗。2022年9月1日，美國食品和藥物管理局撤銷了對單價疫苗助推器的緊急使用授權(quán)，CDC建議對每個12歲或以上的人進(jìn)行二價疫苗助推。2022年10月12日，CDC將這一建議擴(kuò)展到了5歲或以上的所有人。當(dāng)時，沒有來自人類的數(shù)據(jù)，包括免疫原性數(shù)據(jù)，可用于比較單價疫苗和二價疫苗對BA.4和BA.5的相對保護(hù)能力。2022年10月24日，David Ho及其同事公布了一項研究的結(jié)果，該研究考察了在接受一價或二價加強(qiáng)劑后針對BA.4和BA.5的中和抗體水平。他們發(fā)現(xiàn)兩組之間 "對任何SARS-CoV-2變體，包括BA.4和BA.5的中和作用沒有明顯差異"。3 一天后，Dan Barouch及其同事發(fā)布了一項類似的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn) "單價和二價mRNA增強(qiáng)劑之后，BA.5[中和抗體]的滴度是相當(dāng)?shù)摹?Barouch及其同事還注意到，在單價助推器組和二價助推器組的參與者之間，CD4+或CD8+T細(xì)胞反應(yīng)沒有明顯的差異。這些結(jié)果現(xiàn)在發(fā)表在《雜志》上。

為什么使用二價疫苗大幅提高BA.4和BA.5中和抗體的策略會失??？最可能的解釋是印記。用二價疫苗免疫的人的免疫系統(tǒng)以前都接種過疫苗，他們對SARS-CoV-2的祖先毒株有反應(yīng)。因此，他們可能對BA.4和BA.5以及祖先毒株共有的表位作出反應(yīng)，而不是對BA.4和BA.5的新表位作出反應(yīng)。通過單獨使用BA.4和BA.5 mRNA或使用更多的BA.4和BA.5 mRNA對人們進(jìn)行免疫，這種影響可能會有所緩和。支持這些策略的證據(jù)可以在輝瑞生物技術(shù)公司有關(guān)含BA.1的二價疫苗的數(shù)據(jù)中找到，該數(shù)據(jù)顯示，在注射含有30微克或60微克BA.1 mRNA的單價疫苗的人中，BA.1特異性中和抗體反應(yīng)更大。mRNA的單價疫苗或含有30微克BA.1 mRNA和30微克祖先菌株mRNA的二價疫苗的人比接受含有每種mRNA15微克的二價疫苗的人反應(yīng)更大。2022年11月22日，CDC公布了關(guān)于BA.4和BA.5 mRNA疫苗在接受加強(qiáng)劑量后2個月內(nèi)預(yù)防癥狀性感染的有效性數(shù)據(jù)。對于那些在2至3個月前接受過單價疫苗的人來說，與二價強(qiáng)化劑量相關(guān)的額外保護(hù)作用在28%至31%之間。對于那些在8個月前接種過單價疫苗的人來說，額外的保護(hù)率在43%到56%之間。鑒于以前的研究結(jié)果，這種對可能普遍較輕的疾病的適度保護(hù)的增加很可能是短暫的。截至2022年11月15日，在推薦使用二價疫苗的人群中，只有約10%的人接受了二價疫苗。到2022年12月，BA.4毒株已不再流通，BA.5在流通的SARS-CoV-2毒株中占不到25%，已部分被更具免疫力的毒株取代，如BQ.1、BQ.1.1、BF.7、XBB和XBB.1。

我們可以從二價疫苗的經(jīng)驗中吸取哪些教訓(xùn)？幸運(yùn)的是，SARS-CoV-2的變種還沒有進(jìn)化到可以抵抗疫苗接種或以前的感染所提供的對嚴(yán)重疾病的保護(hù)。如果發(fā)生這種情況，我們將需要創(chuàng)造一種變體特異性疫苗。盡管使用二價疫苗的加強(qiáng)劑可能與使用單價疫苗的加強(qiáng)劑有類似的效果，但加強(qiáng)劑可能最好保留給最有可能需要防止嚴(yán)重疾病的人--特別是老年人、有多種并存疾病使他們處于嚴(yán)重疾病高風(fēng)險的人以及免疫力低下的人。同時，我認(rèn)為我們應(yīng)該停止通過使用含有幾個月后可能消失的菌株的mRNA的疫苗來預(yù)防健康、年輕的人的所有無癥狀感染。

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關(guān)鍵詞： 生物技術(shù) 美國食品和藥物管理局 中和抗體