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作者：Paul A. Offit, M.D，2023年1月11日

2019年11月，一種蝙蝠冠狀病毒首次在人類(lèi)身上出現(xiàn)。兩個(gè)月后，SARS-CoV-2的原始毒株，被分離出來(lái)并被測(cè)序。現(xiàn)在有可能制作疫苗了。所有的疫苗，包括輝瑞生物技術(shù)公司和Moderna公司生產(chǎn)的mRNA疫苗，強(qiáng)生-楊森公司和阿斯利康公司生產(chǎn)的病毒載體疫苗，以及Novavax公司生產(chǎn)的純化蛋白疫苗，都是為了預(yù)防由祖先毒株引起的疾病。隨著病毒的進(jìn)化，祖?zhèn)鞫局旰芸毂灰幌盗凶兎N所取代。在2020年和2021年的美國(guó)，這種變體包括D614G、α和δ，每一種變體都比前一種變體更具傳染性。在2021年3月至12月期間進(jìn)行的一項(xiàng)涉及8100名免疫功能正常的成年人的美國(guó)研究中，兩劑mRNA疫苗--由美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）授權(quán)并由美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心（CDC）在2020年12月推薦--繼續(xù)保護(hù)人們免受這三種病毒變體引起的住院治療。1 對(duì)于針對(duì)SARS-CoV-2（一種潛伏期短的粘膜感染）的疫苗，防止嚴(yán)重疾病是唯一合理和可達(dá)到的目標(biāo)。

2021年11月，在南部非洲檢測(cè)到一個(gè)新的變體，稱(chēng)為omicron（亞變體BA.1）。omicron變體在穗狀蛋白中含有數(shù)量驚人的突變（超過(guò)30個(gè)），包括受體結(jié)合域的至少15個(gè)突變，受體結(jié)合域是中和抗體的主要目標(biāo)。研究人員發(fā)現(xiàn)，從接種過(guò)SARS-CoV-2疫苗或以前感染過(guò)SARS-CoV-2的人那里獲得的血清樣本對(duì)BA.1的中和活性大大低于對(duì)祖?zhèn)鞫局旰推渌局甑闹泻突钚浴４送猓S多市售的單克隆抗體制劑對(duì)這一變體無(wú)效。盡管令人欣慰的是，來(lái)自南部非洲的早期數(shù)據(jù)顯示，以前的感染或疫苗接種對(duì)奧米克龍引起的嚴(yán)重疾病有保護(hù)作用，2但公共衛(wèi)生官員擔(dān)心，BA.1菌株對(duì)現(xiàn)有Covid-19疫苗和療法的有效性構(gòu)成嚴(yán)重威脅。鑒于使用mRNA技術(shù)能夠快速應(yīng)對(duì)變異菌株，因此創(chuàng)建了二價(jià)疫苗來(lái)應(yīng)對(duì)這種新的威脅。2021年1月和2月，輝瑞-生物技術(shù)公司生產(chǎn)了一種二價(jià)疫苗，其中含有15微克針對(duì)SARS-CoV-2的祖先菌株的mRNA和15微克針對(duì)BA.1的mRNA。Moderna公司使用了25微克針對(duì)這兩個(gè)菌株的mRNA。合并的數(shù)量反映了每個(gè)公司的成人單價(jià)強(qiáng)化劑量中的mRNA數(shù)量（輝瑞生物技術(shù)公司為30微克，Moderna為50微克）。2022年6月28日，輝瑞生物技術(shù)公司和Moderna公司的研究人員向美國(guó)食品和藥物管理局的疫苗和相關(guān)生物制品咨詢(xún)委員會(huì)（我是該委員會(huì)成員）提交了他們的二價(jià)疫苗數(shù)據(jù)。結(jié)果是令人沮喪的。二價(jià)增強(qiáng)劑所產(chǎn)生的針對(duì)BA.1的中和抗體水平僅是單價(jià)增強(qiáng)劑的1.5至1.75倍。以前使用這些公司的疫苗的經(jīng)驗(yàn)表明，這種差異不太可能有臨床意義。安全數(shù)據(jù)是令人放心的。在美國(guó)食品和藥物管理局介紹情況時(shí)，BA.1已不再在美國(guó)流通，被更具免疫力和傳染性的omicron亞型所取代。但冬季即將來(lái)臨。美國(guó)食品和藥物管理局咨詢(xún)委員會(huì)感覺(jué)到應(yīng)對(duì)這些免疫侵襲性菌株的緊迫性，投票批準(zhǔn)了二價(jià)疫苗，但有一項(xiàng)諒解，即這些疫苗將針對(duì)micron亞變體BA.4和BA.5，當(dāng)時(shí)它們占流通菌株的95%以上。

一系列快速的政策決定隨之而來(lái)。2022年6月29日，咨詢(xún)委員會(huì)會(huì)議的第二天，拜登政府同意購(gòu)買(mǎi)1.05億劑輝瑞-生物技術(shù)公司的含有BA.4和BA.5 mRNA的二價(jià)疫苗。一個(gè)月后，即2022年7月29日，政府同意購(gòu)買(mǎi)6600萬(wàn)劑Moderna的二價(jià)疫苗，打算在秋季和冬季提供這兩種疫苗。2022年9月1日，美國(guó)食品和藥物管理局撤銷(xiāo)了對(duì)單價(jià)疫苗助推器的緊急使用授權(quán)，CDC建議對(duì)每個(gè)12歲或以上的人進(jìn)行二價(jià)疫苗助推。2022年10月12日，CDC將這一建議擴(kuò)展到了5歲或以上的所有人。當(dāng)時(shí)，沒(méi)有來(lái)自人類(lèi)的數(shù)據(jù)，包括免疫原性數(shù)據(jù)，可用于比較單價(jià)疫苗和二價(jià)疫苗對(duì)BA.4和BA.5的相對(duì)保護(hù)能力。2022年10月24日，David Ho及其同事公布了一項(xiàng)研究的結(jié)果，該研究考察了在接受一價(jià)或二價(jià)加強(qiáng)劑后針對(duì)BA.4和BA.5的中和抗體水平。他們發(fā)現(xiàn)兩組之間 "對(duì)任何SARS-CoV-2變體，包括BA.4和BA.5的中和作用沒(méi)有明顯差異"。3 一天后，Dan Barouch及其同事發(fā)布了一項(xiàng)類(lèi)似的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn) "單價(jià)和二價(jià)mRNA增強(qiáng)劑之后，BA.5[中和抗體]的滴度是相當(dāng)?shù)摹?Barouch及其同事還注意到，在單價(jià)助推器組和二價(jià)助推器組的參與者之間，CD4+或CD8+T細(xì)胞反應(yīng)沒(méi)有明顯的差異。這些結(jié)果現(xiàn)在發(fā)表在《雜志》上。

為什么使用二價(jià)疫苗大幅提高BA.4和BA.5中和抗體的策略會(huì)失敗？最可能的解釋是印記。用二價(jià)疫苗免疫的人的免疫系統(tǒng)以前都接種過(guò)疫苗，他們對(duì)SARS-CoV-2的祖先毒株有反應(yīng)。因此，他們可能對(duì)BA.4和BA.5以及祖先毒株共有的表位作出反應(yīng)，而不是對(duì)BA.4和BA.5的新表位作出反應(yīng)。通過(guò)單獨(dú)使用BA.4和BA.5 mRNA或使用更多的BA.4和BA.5 mRNA對(duì)人們進(jìn)行免疫，這種影響可能會(huì)有所緩和。支持這些策略的證據(jù)可以在輝瑞生物技術(shù)公司有關(guān)含BA.1的二價(jià)疫苗的數(shù)據(jù)中找到，該數(shù)據(jù)顯示，在注射含有30微克或60微克BA.1 mRNA的單價(jià)疫苗的人中，BA.1特異性中和抗體反應(yīng)更大。mRNA的單價(jià)疫苗或含有30微克BA.1 mRNA和30微克祖先菌株mRNA的二價(jià)疫苗的人比接受含有每種mRNA15微克的二價(jià)疫苗的人反應(yīng)更大。2022年11月22日，CDC公布了關(guān)于BA.4和BA.5 mRNA疫苗在接受加強(qiáng)劑量后2個(gè)月內(nèi)預(yù)防癥狀性感染的有效性數(shù)據(jù)。對(duì)于那些在2至3個(gè)月前接受過(guò)單價(jià)疫苗的人來(lái)說(shuō)，與二價(jià)強(qiáng)化劑量相關(guān)的額外保護(hù)作用在28%至31%之間。對(duì)于那些在8個(gè)月前接種過(guò)單價(jià)疫苗的人來(lái)說(shuō)，額外的保護(hù)率在43%到56%之間。鑒于以前的研究結(jié)果，這種對(duì)可能普遍較輕的疾病的適度保護(hù)的增加很可能是短暫的。截至2022年11月15日，在推薦使用二價(jià)疫苗的人群中，只有約10%的人接受了二價(jià)疫苗。到2022年12月，BA.4毒株已不再流通，BA.5在流通的SARS-CoV-2毒株中占不到25%，已部分被更具免疫力的毒株取代，如BQ.1、BQ.1.1、BF.7、XBB和XBB.1。

我們可以從二價(jià)疫苗的經(jīng)驗(yàn)中吸取哪些教訓(xùn)？幸運(yùn)的是，SARS-CoV-2的變種還沒(méi)有進(jìn)化到可以抵抗疫苗接種或以前的感染所提供的對(duì)嚴(yán)重疾病的保護(hù)。如果發(fā)生這種情況，我們將需要?jiǎng)?chuàng)造一種變體特異性疫苗。盡管使用二價(jià)疫苗的加強(qiáng)劑可能與使用單價(jià)疫苗的加強(qiáng)劑有類(lèi)似的效果，但加強(qiáng)劑可能最好保留給最有可能需要防止嚴(yán)重疾病的人--特別是老年人、有多種并存疾病使他們處于嚴(yán)重疾病高風(fēng)險(xiǎn)的人以及免疫力低下的人。同時(shí)，我認(rèn)為我們應(yīng)該停止通過(guò)使用含有幾個(gè)月后可能消失的菌株的mRNA的疫苗來(lái)預(yù)防健康、年輕的人的所有無(wú)癥狀感染。

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關(guān)鍵詞： 生物技術(shù) 美國(guó)食品和藥物管理局 中和抗體