$興齊眼藥(SZ300573)$

(資料圖)

興齊低濃度阿托品滴眼液上市相關(guān)的各類問答（最新1.15）

針對目前大家對興齊眼藥低濃度阿托品滴眼液上市的一些疑惑，這些疑惑也曾是筆者的疑惑，正是帶著這些疑惑完成了這篇文章，雖然在上文已經(jīng)對全部問題有解答，但為方便大家閱讀，將這些疑惑以問答的形式整理出來。

1、 興齊的三期臨床試驗(yàn)時(shí)間問題？

興齊低濃度阿托品（0.01%濃度）三期臨床試驗(yàn)包括兩個(gè)試驗(yàn)具體方案：一個(gè)是用藥時(shí)間為48周（1年期）+觀察期為用藥后24周，這個(gè)臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，并且有了總結(jié)報(bào)告，試驗(yàn)結(jié)果良好，公司已經(jīng)公告；另一個(gè)是用藥時(shí)間為96周（2年期），這個(gè)試驗(yàn)在首例入組時(shí)間是2020年8月，全部招募完畢是2021年2月，因此兩年期試驗(yàn)可以全部用藥完成最晚是2023年2月！加上揭盲+統(tǒng)計(jì)時(shí)間，常規(guī)為1~2個(gè)月內(nèi)，完成總結(jié)報(bào)告預(yù)計(jì)在2023年3~4月！

競爭對手的試驗(yàn)完成時(shí)間，大家也可以按照這個(gè)用藥時(shí)間以、評價(jià)時(shí)間、首例入組時(shí)間、招募完成時(shí)間去跟蹤、推測和判斷。試驗(yàn)組的首例入組時(shí)間需在CDE網(wǎng)站上披露，但是全部招募完成時(shí)間需要持續(xù)跟蹤變更情況或者根據(jù)各家公司的說明知曉，在上述文章中，我們也列出了各家的時(shí)間表。

2、興齊眼藥的三期臨床試驗(yàn)2年期的觀察時(shí)間為什么沒有？

針對這個(gè)問題，筆者也是查找驗(yàn)證最多的，首先，任何藥物的臨床試驗(yàn)用藥時(shí)間和評價(jià)時(shí)間以及各類細(xì)節(jié)方案，都是經(jīng)過CDE前期的IND嚴(yán)格審評后審批通過的，而非各家藥企的主觀意愿。在臨床試驗(yàn)階段可以變更臨床方案，但是變更方案的流程也極為嚴(yán)苛，同樣需要復(fù)雜的溝通交流和倫理審查。

其次，研究周期的問題。根據(jù)《控制近視進(jìn)展藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，“基于近視進(jìn)展的流行病學(xué)和病理生理特點(diǎn)，為充分評估藥物控制近視進(jìn)展效果的持續(xù)性，通常給藥周期應(yīng)不少于2年。為評估藥物控制效果的穩(wěn)定性或停止用藥后潛在的反彈作用，應(yīng)考慮設(shè)置必要的停藥后觀察期。因近視進(jìn)展受季節(jié)變化影響，停藥后的觀察期推薦為12個(gè)月，如采用更短的周期需說明理由，提供相關(guān)證據(jù)并與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。”

因此，觀察期不是絕對的事情，但也不是可以按照主觀意愿決定的周期，根據(jù)上文，方案的指定包括用藥期限以及觀察期限的制定都是有具體的指導(dǎo)原則的，但這個(gè)指導(dǎo)意見對于觀察期的期限給了極大的口子，如果采用更短的周期，可以提供相關(guān)證據(jù)溝通，目前來看，只有興齊眼藥的臨床試驗(yàn)提供了這個(gè)相關(guān)證據(jù)，并且獲得了CDE的批準(zhǔn)！

3、興齊用1年期試驗(yàn)數(shù)據(jù)申報(bào)藥品違反規(guī)則么？

不違反。

雖然根據(jù)《控制近視進(jìn)展藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，通常給藥周期應(yīng)不少于2年。但這個(gè)不是藥品上市的強(qiáng)制性要求，在指導(dǎo)原則中也有說明。但在現(xiàn)在這個(gè)時(shí)點(diǎn)，用一年期或者兩年期數(shù)據(jù)已經(jīng)不是討論的重點(diǎn)了，因?yàn)榕d齊兩年期的試驗(yàn)已經(jīng)馬上可以在2023年2月完成，也就是不到1個(gè)月的時(shí)間！疊加11月的上市前溝通，上市申報(bào)選用的試驗(yàn)數(shù)據(jù)都是已經(jīng)有討論了，更為重要的是，這次上市前溝通，已經(jīng)在兩年期試驗(yàn)完成前，把現(xiàn)有的總結(jié)數(shù)據(jù)可以提前展示和溝通。

4、興齊的低阿產(chǎn)品盡快獲批的意義？

前段時(shí)間，有個(gè)專家判斷不太可能快速獲批，其論據(jù)是，CDE的慣例是美國批了，中國就會跟著批，不然批了萬一有問題怎么辦，而且藥監(jiān)局的領(lǐng)導(dǎo)又不是利益獲得者。

關(guān)于這點(diǎn)，筆者覺得專家確實(shí)有點(diǎn)太小看決策者的格局和魄力了：

首先，由于生活習(xí)慣和人種差異，美國青少年近視率只有我國的六分之一左右。國情不同，種族和基因不同，這次我們不必也必不跟美國。

更重要的是，全社會對近視防控非常關(guān)注，防控青少年近視是我們的重要任務(wù)。屢次對兒童青少年近視防控作出批示（刪除部分求過審）

為此，這幾年，國家15個(gè)部門建立兒童青少年近視防控聯(lián)席會議制度，共青團(tuán)中央、衛(wèi)健委、教育部、市場監(jiān)管總局等多部委聯(lián)動（圖10）

2022年初的教育部印發(fā)《2022年全國綜合防控兒童青少年近視重點(diǎn)工作計(jì)劃》的通知，還專門提到“要加強(qiáng)衛(wèi)健委和藥監(jiān)局協(xié)同、統(tǒng)籌兒童青少年近視藥物研發(fā)和示范推廣，打通院內(nèi)制劑到成果轉(zhuǎn)化的綠色路徑，加快近視防控成果轉(zhuǎn)化。” （圖11）

劃重點(diǎn)：第一，這個(gè)專門指的就是低濃阿托品，不是OK鏡、也不是別的器械。第二、這次低阿上市不是藥監(jiān)局自己例行公事，而是教育部、衛(wèi)健委、藥監(jiān)局協(xié)同。第三、12月份要打通成果轉(zhuǎn)化的綠色路徑，提交上市申請就打通了，不上報(bào)就還在三期臨床階段，就沒通啊。第五、加快近視防控成果轉(zhuǎn)化——按部就班的速度就不叫加快。

在這種形勢下，縱向驅(qū)動力：上有他指明方向，多部門聯(lián)動，下有上億患兒家長期盼（求過審）。

橫向支撐數(shù)據(jù)：有積累了多年的醫(yī)療數(shù)據(jù)（比如兆科眼科合作者的國外三年期三期臨床數(shù)據(jù)，新加坡10年、北大人民醫(yī)院7年、上海五官科5年的治療數(shù)據(jù)，國內(nèi)35萬人使用無一例重大不良反應(yīng)——這個(gè)反應(yīng)得是所有藥里最低層次吧，所有醫(yī)生的共識，興齊眼藥一年期總結(jié)報(bào)告的良好數(shù)據(jù)……數(shù)不勝數(shù)）。

換位思考，如果你批不批？——相信不論，都能得出確定的答案，不再展開。

5、興齊的低濃度阿托品上市后，目前其他的院內(nèi)制劑是不是同時(shí)還可以銷售，分享該類藥物的市場空間？

這個(gè)肯定是不行的，正式藥品審批一旦上市，根據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法（試行）》規(guī)定，其他醫(yī)院的的院內(nèi)制劑將不再新增審批，已發(fā)行許可的院內(nèi)制劑到期后不再續(xù)發(fā)。這個(gè)是明文規(guī)定的。

6、目前有一些從中國臺灣、新加坡或其他地方代購的低濃度阿托品滴眼液，是不是也可以替代興齊的低阿滴眼液？

目前，目前，全球僅有一款延緩近視的阿托品獲批上市，全球第一款明確用于緩解兒童近視發(fā)展的滴眼液 Eikance?（0.01%濃度阿托品）于 2021 年9 月在澳大利亞獲批。（市面上如臺灣的樂托品、亞托平等0.01%低阿滴眼液適應(yīng)癥均為散瞳或睫狀肌麻痹，而非明確用于緩解兒童近視。）

適應(yīng)癥不一樣，那藥品在上市前選擇的試驗(yàn)對象、用藥時(shí)間和評價(jià)的內(nèi)容就不一樣，這個(gè)就不多說了。

7、興齊的臨床試驗(yàn)效果問題？

首先，我們來看看，針對控制近視進(jìn)展的臨床試驗(yàn)，具有臨床試驗(yàn)意義是指什么？根據(jù)《控制近視進(jìn)展藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》：“結(jié)合近視進(jìn)展導(dǎo)致的功能學(xué)和形態(tài)學(xué)改變，對控制近視進(jìn)展藥物的療效進(jìn)行評價(jià)，建議重點(diǎn)關(guān)注屈光度（等效球鏡度數(shù)）和眼軸長度的變化情況。同時(shí)，事先在方案中明確具有臨床意義的有效性的標(biāo)準(zhǔn)，必要時(shí)可與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。”“主要療效終點(diǎn)：推薦屈光度較基線的變化值（以D為單位，等效球鏡度數(shù)）作為主要療效終點(diǎn)，或者屈光度較基線的變化值和眼軸長度較基線的變化值（以毫米mm為單位）聯(lián)合作為主要療效終點(diǎn)。”“目前，對于具有臨床意義的控制近視進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)尚缺乏共識。但，與對照相比屈光不正的進(jìn)展減少50%，或3年治療后組間屈光度差異超過0.75D，可被認(rèn)為具有臨床意義。”

根據(jù)興齊的公告，“研究結(jié)果顯示，硫酸阿托品滴眼液對比安慰組在主要療效指標(biāo)上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著性差異，硫酸阿托品滴眼液組優(yōu)于安慰劑組，安全性良好，患者使用依從性好”。

這個(gè)表述結(jié)合指導(dǎo)意見中的定義，可以說明興齊的藥物效果完全符合藥物臨床試驗(yàn)要求。

8、兆科眼科合作伙伴Vyluma23年美國上市，并不能加速其在國內(nèi)上市時(shí)間。

上周四大跌時(shí)，又有人提出了這個(gè)質(zhì)疑，這個(gè)畢竟是個(gè)新說法，我來詳細(xì)解讀下。

先說結(jié)論，無需用人自擾。

1）背景

在22年10月27日，兆科眼科合作伙伴Vyluma公司公布了其在研眼藥水NVK002第III期CHAMP臨床研究的首要結(jié)果。Vyluma預(yù)計(jì)在2023年第1季度向美國FDA遞交新藥申請，而該療法有潛力成為首個(gè)經(jīng)FDA批準(zhǔn)治療兒童近視進(jìn)展的藥物。

Vyluma公司即為Nevakar（Nevakar將協(xié)議轉(zhuǎn)讓予其全資附屬公司Vyluma），2020年10月，兆科眼科與Nevakar就NVK002達(dá)成了獨(dú)家許可協(xié)議，兆科眼科擁有NVK002在中國、韓國和部分東南亞國家和地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化等權(quán)利。

根據(jù)兆科眼科22年10月28日發(fā)布的公告，在國內(nèi)，兆科眼科一直并行進(jìn)行兩項(xiàng)第III期臨床試驗(yàn)，即為期兩年的第III期臨床試驗(yàn)（中國CHAMP），以及同步進(jìn)行的為期一年的第III期橋接臨床試驗(yàn)（小型CHAMP）。這兩項(xiàng)試驗(yàn)已分別于22年7月21日及7月28日完成患者入組。一旦NVK002經(jīng)FDA認(rèn)可，兆科眼科計(jì)劃結(jié)合小型CHAMP的結(jié)果與第III期CHAMP研究的Vyluma數(shù)據(jù)，在中國提出新藥申請。

2）解讀

根據(jù)兆科眼科的表述，假設(shè)NVK002獲批，兆科眼科也得結(jié)合小型CHAMP的結(jié)果，在中國提出新藥申請。

這里的小型CHAMP雖然公告中說是一年期，但是按照試驗(yàn)方案，用藥時(shí)程為24個(gè)月，在2024年5月才能完成（登記號為CTR20220342）。

所以，不影響對興齊眼藥低濃度阿托品滴眼液獨(dú)占的時(shí)間判斷。

以上論據(jù)已經(jīng)足夠了，由于看到很多老師挖掘這問題時(shí)跑偏了，我再從規(guī)則角度多說幾句。

1）根據(jù)2020年版的《境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床技術(shù)要求》，境外已上市藥品申請境內(nèi)上市，有四種情況，充分考慮種族區(qū)別。并且鼓勵境外原研藥品自臨床早期研發(fā)階段即在中國同步開展臨床試驗(yàn)。只有“經(jīng)評估，該藥品安全有效且無種族敏感性的，可考慮豁免境內(nèi)臨床試驗(yàn)”。

而數(shù)據(jù)早已證明，低阿對亞洲人和歐美人的安全性和有效性有區(qū)別的，需要進(jìn)行橋接試驗(yàn)也就是兆科眼科小型champ。

2）18年有個(gè)臨床急需境外新藥審評審批事宜的公告，提出急需境外新藥最快6個(gè)月完成審批，而興齊的低阿肯定會第一個(gè)出來，所以其他低阿不算急需。

所以結(jié)論是

nvk002上市不會影響興齊的獨(dú)占期！

nvk002上市不會影響興齊的獨(dú)占期！

nvk002上市不會影響興齊的獨(dú)占期！

結(jié)語：

對于一個(gè)面向一億多近視青少年必用，上市第一個(gè)完整年份就有望帶來30億以上/峰值自然年100億利潤、3-4年獨(dú)享期、教育部和衛(wèi)健委聯(lián)合推動上市、衛(wèi)健委藥監(jiān)局踐行大大重視近視防控重大舉措的重要一環(huán)、為加快其上市臨床方案都進(jìn)行修改、史上最大單品藥劑而言，當(dāng)前市場雜音，連個(gè)水花都算不上。

現(xiàn)在隨著2022年12月興齊1年期試驗(yàn)正式完成總結(jié)報(bào)告，數(shù)據(jù)良好，1月份完成反饋，正在補(bǔ)充材料（互動易回復(fù)看大概率已經(jīng)上交）其實(shí)要求補(bǔ)充材料已經(jīng)意味著不需要2年期數(shù)據(jù)了。

500億的興齊未來已來！

我們理解近鄉(xiāng)情更怯，不敢問歸期，但我們更相信在各種客觀事情的支撐下，心安是歸途，這是一次不容錯過的確定性極強(qiáng)的最大單品爆發(fā)機(jī)會。

注意！短期會有個(gè)巨大催化，cde收到補(bǔ)充材料后，會給興齊注冊號，而自從pre nda meeting的制度以來，拿到注冊號獲批的概率是100%！！@今日話題 @小秘書

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