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這篇文章寫作時借鑒了大咖曹云龍發在《呼吸界》的微信推文觀點、諸多論文觀點，也夾有個人觀點。

“抗原原罪效應”最先引起我的注意，是在Moderna公開其單價Omicron加強針在猴子實驗中失敗的消息。根據下圖他們發的免疫原性數據，無論是刺突蛋白還是RBD結合抗體，抑或是真病毒和假病毒中和滴度，Omicron加強針均未能打敗原始株加強針，甚至有低于原始株的傾向。

類似的現象在Omicron感染中也有，6月份發在Science上的論文里，下面這個圖。里面全是打完3針BNT疫苗14周的人。沒有感染過的人，對Omicron BA.1沒能檢測到中和抗體。感染過原始毒株的人，對Omicron有一丁點兒中和抗體，但非常差，畢竟Omicron有很強的免疫逃逸能力，其實并不稀奇。感染Omicron BA.1后，對Omicron BA.1的抗體顯著增加了（這與Moderna加強針的結果有不同，原因尚未知）。這張圖的重點是，之前既感染過原始株，后來又感染Omicron的（亦即感染2次），對于Omicron的中和抗體竟然接近只感染原始株的，而顯著差于只感染過Omicron的。這意味著，原始株的感染似乎把后續的抗體反應鎖死在了原始株這個框框里，以后即使再感染Omicron BA.1，也產生不了針對Omicron BA.1的良好保護。

(資料圖片)

而隨后的故事則更令人擔憂，下面這圖。首先，在2針BNT后，再接種（感染）一口Omicron BA.1，能產生不錯的針對既往老毒株以及BA.1的抗體，但是無法有效產生針對BA.4/5的中和抗體。這意味著Omicron的早期毒株（BA.1）感染可以充當上面那個故事里“原始株”的地位，把后續免疫反應框死。

故事還沒完，曹云龍近期給出的數據，和上面的結論完全相符。三針科興之后感染一次BA.5，盡管能對BA.5產生有效抗體（521），但卻對BM和XBB結合后生下的XBB毒株毫無招架之力（28，檢驗下限是20）。

更為全面地，曹云龍他們發現，三針科興后感染一次無論是BA.1還是BA.2還是BA.5，只需給病毒稍加幾個點位的突變，就可以輕松而徹底地突破這層免疫屏障（中和滴度接近檢測下限）。

而這些點位不是他們亂猜猜出來的，而是根據免疫系統的bug預測出來的。他們發現，原始株疫苗接種者在被BA.1突破感染后（亦適用于BA.2和5的突破感染），免疫系統會“偷懶”，優先激活那些既能針對BA.1又能針對原始株的一小部分記憶B細胞，而幾乎不產生針對BA.1特異點位（只有BA.1有，而原始株沒有的那些點位）的免疫記憶。因而結果是產生的抗體更加“窄譜”了，這使得抗體對于病毒的選擇壓會被集中在少數幾個點位，病毒會更容易通過少數幾個點位的變異即可徹底攻破免疫屏障。而這些點位已經被他們成功預測到了，證明了這個理論的正確性。

毫不意外地，一群毒株撕裂了BA.5感染形成的免疫屏障，正在接棒BA.5，其中XBB相對于BA.5.2竟有高達57%的增長優勢。來自英國上個月的變異株情況報告。

那么問題來了，BA.5能作為“疫苗”嘛？相對于BA.5的mRNA疫苗，BA.5病毒有：1.強烈副作用，甚至重癥與一定的死亡率；2.對既往毒株有保護作用，但對未來毒株保護作用差；3.可能會獲得一點玄學的“黏膜免疫”。所以只能自己權衡（當然并不總是有機會給你權衡就是了）。

此外，很多人沒注意到的，把病毒當成“疫苗”還有一個潛在問題。

病毒并非只有Spike（刺突蛋白），還有其他一堆別的蛋白，也同樣能發生抗原原罪效應。其中Nucleocapsid（核殼蛋白），簡寫N蛋白。之前那篇Science里發現（下圖），感染1次后，針對N蛋白抗體會上升，感染2次后，會繼續上升。N蛋白抗體被認為是沒有保護作用甚至可能有反作用的，可以去看高福的這篇討論里面新冠疫苗要不要用N蛋白（Viral targets for vaccines against COVID-19）。

加之Nature medicine最近上線的后遺癥隨感染次數增加而增加的論文Acute and postacute sequelae associated with SARS-CoV-2 reinfection，我堅定認為當季疫苗接種要遠遠優于病毒感染。

關鍵詞： 中和抗體 免疫屏障 疫苗接種