【金鳳評：西藥是科學醫學，中藥是經驗醫學。科學醫學是用科學的方法論來研究和驗證出來的藥，只要其作用，明確其邊界，知道其機理。經驗醫學是從長期實踐中被經驗證明好用的經典藥方。明白了這一點，我們就能很好的理解西藥和中藥的差別和應取的態度：對于西藥，如果其作用機理明確，制備工藝成熟，經過了嚴格的臨床試驗，那么療效一般很明確。但副作用也需要“經驗醫學”，因為科學推理往往也有盲區。 對于中藥，作為經驗醫學，就是長久證明有效的就是有效。比如$云南白藥(SZ000538)$消炎止血；$東阿阿膠(SZ000423)$補血等，這些經驗療效是確切的。但對于沒有經驗積累的功效，一概都不要信。比如連花清瘟，作為傳統的一款清熱解毒的感冒藥，突然出來一個新品種“新冠”，說它有療效。因為中藥是經驗醫學，新冠是新事物，這里沒有經驗積累可談，所以首要的常識是別信，或者至少別首選。一個有效的經驗，怎么也得經得起百年的持續觀察，這也是為什么說中藥，百年名方才好的道理。】

$以嶺藥業(SZ002603)$

迄今為止，市場上哪款藥物能稱得上抗擊新冠的首席“神藥”？

判斷依據，當然不能僅憑個人體驗，也不能看廣告聲量，更不能摻雜所謂的民族感情，而應從藥物原理、臨床試驗數據、毒副作用及不良反應、同行評議、市場表現等多維度進行綜合考量。

(資料圖)

我選擇了四種最具代表性的抗新冠藥物進行對比，分別是Molnupiravir、Paxlovid、阿茲夫定和連花清瘟。

Molnupiravir是全球首款口服抗新冠病毒藥物，由制藥巨頭默沙東公司（默克）與Ridgeback生物治療公司共同開發。該藥最初并非針對新冠而研發，其本身是一款廣譜抗病毒藥物。剛開始是針對委內瑞拉馬腦炎病毒（VEEV）而開發，后來被用于流感病毒、呼吸道輪狀病毒等多種病毒的治療。

作為一種核糖核苷類似物的前藥，Molnupiravir的作用機制不是直接消滅或抑制病毒，而是“誘騙”病毒，通俗地說，就是藥物會誘導病毒RNA聚合酶和自己結合，進行錯誤復制（突變），最終合成沒有感染性的假病毒。

Molnupiravir的作用機制

[1]

該藥物的作用機制決定了，需要在感染早期服用，才能取得較好的效果。[2]

根據默沙東于2021年10月1日發布的新聞稿，在三期臨床研究的積極中期分析中，與安慰劑相比，Molnupiravir將輕度或中度新冠患者的住院或死亡風險降低了大約 50%。[3]

研究者進行了三期、大樣本、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，以評估在出現體征或癥狀后5天內開始使用Molnupiravir治療的療效和安全性。

研究結論是：使用Molnupiravir進行早期治療可降低未接種新冠疫苗的高危成人住院或死亡的風險。[4]

不過，根據2021年11月30日FDA藥物咨詢委員會會議上披露的數據，Molnupiravir的有效性出現了不小的下滑：從中期的50%下降到了30%。[5]

Molnupiravir在安全性上最大的爭議，不是來自服藥后的腹瀉、惡心、頭暈等不良反應，而是來自藥物的根源：作用機制。

前面說過，Molnupiravir的作用機制在于誘導病毒的RNA進行錯誤復制（突變），因而隨之帶來的風險是：人體細胞的突變風險。

由于胎兒和未成年人體內的大量細胞處于分裂中，所以Molnupiravir應被限制在孕婦和未成年人人群使用。

Paxlovid由大名鼎鼎的輝瑞制藥生產，風頭完全蓋過了比它更早上市的Molnupiravir，甚至在一段時間成了“新冠特效藥”的代名詞。

和Molnupiravir的“誘導突變”不同，Paxlovid的作用機制簡單直接。

我們知道，Paxlovid是由利托那韋和奈瑪特韋組成的復合藥。

利托那韋并不是一種新藥物，早就以抗艾滋病藥物的身份享譽十數載，利托那韋能夠破壞病毒中酶的正常功能，使病毒無法完成組裝和釋放。

而奈瑪特韋則是新冠病毒主要蛋白酶Mpro的擬肽類抑制劑，能夠讓Mpro無法處理多蛋白前體，從而抑制新冠病毒在人體內的增殖。[6]

Paxlovid的作用機制

[7]

2021年11月5日，輝瑞發布了一項研究，宣稱在第二和第三期EPIC-HR(指對高危患者的新冠肺炎的蛋白酶抑制進行評估)臨床試驗的中期分析中，新型抗新冠口服藥Paxlovid將住院或死亡風險降低了 89%。[8]

該項研究同樣采取的是大樣本、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗。

從臨床數據看，Paxlovid比Molnupiravir的優勢非常明顯。

那么，在真實世界中，二者的表現如何呢？

今年10月8日，《柳葉刀》發布了一項中國香港關于兩款新冠口服藥Molnupiravir和Paxlovid對治療奧密克戎感染有效性的真實世界研究。[9]

在研究中，研究者分析了2022年2月26日至6月26日期間，11847名服用過Molnupiravir或Paxlovid患者的記錄，他們大多都屬于新冠感染的高危人群——年齡超過60歲，且未完成疫苗接種。

研究發現，Molnupiravir治療組的全因死亡率為17.9/100000人日，相比對照組降低了24%；Paxlovid治療組則為4.2/100000人日，相比對照組降低66%。[9]

需要提醒的是，Paxlovid在抗新冠口服藥中雖然優勢明顯，但并不是所謂“藥到病除”的特效藥，也不是任何人都可以服用的。在臨床使用中存在諸多限制和不足。

包括：

Paxlovid是處方藥，不建議在未經醫生處方的情況下自行服用。

未被授權用于嚴重或危重新冠住院患者的初始治療。

未被授權用作新冠病毒的暴露前或暴露后預防（即不用作預防新冠）。

未被授權使用超過連續 5 天。

對65歲以下健康人群效果并不顯著。

臨床試驗中Paxlovid常見不良反應包括味覺改變、腹瀉、高血壓、肌肉疼痛、腹痛、惡心等，用藥組的不良反應低于安慰劑組。

不建議患有嚴重肝病和腎病的患者服用。

由于Paxlovid會影響很多藥物的代謝，所以Paxlovid需要避免和某些藥物同時使用。[10]

以下藥物不能和Paxlovid在同一時間段使用：

以下藥物需要在Paxlovid停用后至少2-3天才能使用：

與Molnupiravir和Paxlovid一樣，阿茲夫定也是“老藥新用”。

阿茲夫定（Azvudine）是由鄭州大學常俊標教授作為發明人研發的抗HIV病毒的創新藥物，于2013年獲批開始進入臨床試驗。2021年，阿茲夫定作為抗艾滋病藥物獲批上市。

2022年7月，阿茲夫定獲得國家藥監局緊急附加條件批準，成為中國緊急批準授權使用的唯一一款國產新冠口服藥。

阿茲夫定的作用機制和Molnupiravir相似，都是通過“誘騙”RNA病毒與自己結合來抑制病毒的復制。

阿茲夫定的發明者常俊標教授說：“如果把RNA病毒復制比作蓋房子，核苷酸是原材料。阿茲夫定就是一種劣質的原材料，可以誘騙RNA病毒用來蓋房子，劣質原材料蓋起來的房子會倒塌，這樣也就使得RNA病毒無法復制。”

阿茲夫定的作用機制

作為首款被批準的國產抗新冠口服藥，阿茲夫定目前尚未在學術期刊上公開關于新冠治療的研究數據，我們只能從其生產廠家真實生物的IPO申請文件和藥物試驗登記網站獲得其三期臨床試驗部分信息。

從真實生物的IPO申請資料，我們了解到：

在俄羅斯開展的314名中癥新冠患者研究中，在第7天時，用藥組40.43%的患者癥狀有改善，而安慰劑組只有10.87%，顯示了阿茲夫定的療效。[11]

不過，阿茲夫定的療效也受到學術界和醫藥圈的質疑，包括：

數據主要來自商業屬性濃厚IPO文件，缺乏來自學術期刊的研究，導致不但試驗數據不足，且有部分數據存疑。

試驗樣本太少，例如，俄羅斯的試驗只招募了314人，巴西的試驗只招募了180人。作為對比，Paxlovid的三期臨床試驗招募了2246名受試者，Molnupiravir的三期臨床試驗也招募了超過1400人。

不過，相比療效，最大的質疑來自阿茲夫定的安全性和不良反應。

根據阿茲夫定的上市審評報告，其遺傳毒性和生殖毒性不容忽視：

遺傳毒性：本品 Ames 試驗、CHL 染色體畸變試驗和體內小鼠微核試驗結果均為陽性。

生殖毒性：大鼠生育力與早期胚胎發育毒性試驗結果顯示：交配前后雌雄大鼠給藥劑量為 5.0 mg/kg 可引起孕鼠卵巢重量降低，吸收胎數、總丟失數（率）、著床后丟失率升高，未見其他雌雄生殖系統、生育力、交配、妊娠、胚胎發育毒性等影響，對雄鼠生育力的 NOAEL為 5.0 mg/kg，對雌鼠生育力及胚胎發育的 NOAEL 為 1.5 mg/kg。[12]

除了遺傳毒性和生殖毒性，阿茲夫定的不良反應還有：

神經系統疾病：頭痛、困倦，一般為輕度；

肝腎功能異常：轉氨酶升高，血尿酸水平升高；

胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹瀉等；

血液學參數異常：如白細胞計數降低、中性粒細胞計數降低、血小板計數降低等。

和前述的三款藥物類似，連花清瘟同樣是“老藥新用”。與其他三款抗新冠藥物不同的是，連花清瘟從出生伊始就充滿了傳奇色彩。

2004年6月，《中國中醫藥報》第2168期登載了一篇名為《在血與火的洗禮中綻放科技之花——連花清瘟膠囊研發紀實》的文章，文中有這一段聲情并茂的記述：

“他們晝夜攻關，在短短的15天內完成了“連花清瘟膠囊”的提取、濃縮、干燥、成型等生產工藝和質量標準的研究工作，并不斷完善，使之符合高標準的生產要求。在獲得相關的藥效學實驗報告后，尤其是我國權威科研機構P3實驗室證明的連花清瘟膠囊確切的抗SARS病毒作用，堅定了他們的研發信心，他們立即整理資料上報省、國家藥品監督管理局及國家科技部等有關部門，由于該品種是國內第一個防治非典的中成藥，受到省、國家有關部門領導的高度重視，全國防治非典指揮部科技攻關組迅速組織國內十幾位中西醫專家評審，“連花清瘟膠囊”作為中藥第一個獲準進入國家藥品快速審批綠色通道。”[13]

然而十八年后，以嶺藥業卻聲明，《中國中醫藥報》這篇文章中著重描寫的“15天研發連花清瘟”與事實不符。

令人疑惑的是，《中國中醫藥報》作為國家中醫藥管理局主管的中醫藥行業唯一的權威性大報，在這篇描寫以嶺藥業為對抗SARS發明連花清瘟的故事中，字里行間充滿了對以嶺藥業和連花清瘟的褒獎之詞，他們有什么動機編造事實？

何況，如果中醫藥報的內容有誤，當初以嶺藥業為何不予以糾正？直到十八年后才出來“辟謠”。

我們知道的是，由于歷史原因，在2015年之前藥監局對于藥物的監管并沒有現在那么嚴格，因為不要求所有藥物的臨床數據接受臨床核查，導致很多制藥公司的臨床數據都存在造假現象。

這些問題，直到2015年之后才有所改善：

“2015年11月11日晚，食藥總局終于使出了殺手锏，第一次曝光了涉嫌臨床試驗數據造假的八家企業名單，并表示對其涉及的11個藥品注冊申請不予批準。”（經濟參考報：食藥監總局：八藥企臨床試驗數據涉嫌弄虛作假）

基于當時的歷史環境，我們不難想象，在2004年，15天的藥物研發速度是榮，而在今天，則是恥。

作為對比，同樣是國產藥，阿茲夫定2013年獲批進入臨床試驗，直到2021年才作為抗艾滋病藥物獲批上市。

好在2004年并不算一個久遠的年代，當年涉及事件的人物和證據依然存在，究竟是《中國中醫藥報》制造謠言，還是以嶺藥業欲蓋彌彰？

探尋真相并非難事，歷史不應該是一個任人打扮的小女孩。

與Molnupiravir、Paxlovid和阿茲夫定這三款藥物清晰的作用機制不同，我們只能靠猜測來了解連花清瘟真正的作用機制。

為什么要靠猜呢？我們看連花清瘟宣傳的臨床功效：

清瘟解毒，宣肺泄熱。

這八個字在科學上毫無意義。

藥物的作用機制，是建立在其化學成分之上的。

連花清瘟的成分比較復雜，由十余種中藥材組成，包括：連翹、金銀花、炙麻黃、炒苦杏仁、石膏、板藍根、綿馬貫眾、魚腥草、廣藿香、大黃、紅景天、薄荷腦、甘草。

如果對感冒藥有一定了解的話，會知道連花清瘟中真正可能起作用的成分是炙麻黃，因為炙麻黃中含有一種叫做麻黃堿的化合物。

由于具有能夠減輕鼻粘膜充血，而且具有選擇性收縮鼻粘膜血管的作用，可以使鼻塞減少、清鼻涕減少，麻黃堿因此被廣泛適用于減輕感冒癥狀。[14]

含有麻黃堿的藥物不僅包括連花清瘟，市場上絕大多數復方感冒制劑、止咳平喘藥都含有麻黃堿或偽麻黃素成分，例如泰諾、白加黑、復方感冒靈、銀得菲、雙黃連口服液、板藍根沖劑、感冒靈膠囊，等等。

正是因為含有麻黃堿這種有效成分，我們才說，連花清瘟在緩解新冠癥狀方面，存在理論上的療效。

一直以來，學術界對于連花清瘟最大的質疑在于，沒有過硬的三期臨床試驗數據，我在前文《連花清瘟能治療新冠，國際醫學界承認嗎？》曾經對連花清瘟以往發布的臨床試驗進行過分析，有興趣的讀者可以移步閱讀。

近期，一則《中醫藥治療新冠肺炎無癥狀感染成果登上國際期刊》的新聞被國內各大媒體競相轉載，文章表示：

一項題為《連花清瘟膠囊治療新型冠狀病毒肺炎無癥狀感染者的有效性：一項隨機、對照多中心試驗》的臨床研究成果在國際醫學期刊《結合醫學與補充醫學雜志》（《JOURNAL OF INTEGRATIVE AND COMPLEMENTARY MEDICINE》）發表。

研究結果顯示：治療組在14天的隔離觀察期間核酸轉陰率較對照組提高了81.21%。患者核酸轉陰時間較對照組縮短接近一半。此外，治療組臨床癥狀出現率較對照組下降了47.5%。治療組轉為普通病例的比例也較對照組下降了51.4%。且無記錄嚴重不良事件。揭示了連花清瘟對無癥狀新冠病毒感染患者的有益作用。

如果只看報道的話，確實有理由相信，連花清瘟為自己在治療新冠方面拿出了科學證據。

但如果對醫學科研有所了解，又看得懂英文的話，我們不難從這項研究中看出一些蹊蹺。

這是以嶺藥業發布研究的“國際期刊”網站及研究內容。

這是這本叫做Journal of Integrative and Complementary Medicine的國際期刊，影響因子是2.381。

目前國內比較優秀的科研工作者，通常會尋求在影響因子5-10甚至更高的期刊上發表論文。

可以說，上面這本期刊，在國際上幾乎沒有什么影響力。而這類影響力不高的期刊，通常給錢就能發文。

再看具體內容：

現代醫學的臨床試驗，通常要遵循大樣本、雙盲、隨機、安慰劑對照等原則。為了避免因樣本過小導致的誤差，大樣本是最基礎的要求。

而連花清瘟的這次試驗有多少受試者呢？

總計120人，服藥組和安慰劑對照組各只有60人。

如前所述，阿茲夫定就因為樣本過少而遭業界質疑，但好歹也有300多人，而連花清瘟這次試驗居然只有120人。

我們知道，按照國際慣例，三期臨床試驗通常需要招募500-1000名受試者，120名受試者只能達到二期臨床試驗的規格。

毫無疑問，這又是一次質量不高的研究。

對于普通老百姓來說，研究質量高不高不重要，重要的是“連花清瘟治療新冠肺炎無癥狀感染成果登上國際期刊”這件事——只要有那么個新聞稿發出來，就能刺激銷量和股價。

我們常說，對于一項科學研究，同行評議最重要。那么，行業內人士對連花清瘟的學術評價是怎樣的呢？

首都醫科大學校長饒毅教授的態度很具有代表性：

“告訴大家，不用搶購連花清瘟，白送我都會扔了。”

有人說，不對啊，大名鼎鼎的鐘南山院士就曾經說過，試驗證明連花清瘟針對新冠是有效的。

好，我們再來看看鐘南山院士對連花清瘟的這項研究。

2020年3月20日，中國工程院鐘南山院士科研團隊、廣州呼吸健康研究院楊子峰教授在《藥理學研究》(Pharmacological Research)發表了題為《連花清溫對新型冠狀病毒具有抗病毒、抗炎作用》的論文(《Lianhuaqingwen exerts anti-viral and anti-inflammatory activity against novel coronavirus (SARS-CoV-2)》)。[15]

該研究采用瑞德西韋作為陽性對照，研究連花清瘟在體外對于新冠病毒的抑制作用。

體外研究顯示，連花清瘟確實可以抑制新冠病毒。

注意，這是體外研究！體外研究有效，不代表臨床有效！

很多人對體外研究這個概念不了解。體外研究，也叫做體外實驗（in vitro experiments），In vitro是拉丁語中“在玻璃里”的意思，意指進行或發生于試管內的實驗與實驗技術。

為什么說體外研究的結果沒有意義呢？

舉個例子，你往試管里放上醋，然后把新冠病毒放進去，醋照樣能殺死新冠病毒。所以我們能說，醋是新冠有效藥嗎？

如前所述，連花清瘟的所有成分里，真正對緩解感冒癥狀有效的成分，理論上是麻黃堿。但問題在于，連花清瘟中麻黃堿的成分非常少。

我在前文《連花清瘟口罩不能預防新冠，還可能帶來嚴重惡果》中說過，因為是制造冰毒的主要原料，麻黃堿在我國是第一類易制毒化學品。

所以，國家食品藥品監督管理局規定，對單位劑量超過30mg的含麻黃堿類復方制劑轉為處方藥進行管理。

時至今日，市場上絕大多數含有麻黃堿成分的感冒藥物，包括像酚麻美敏片、美撲偽麻片、氨麻美敏片、感冒靈顆粒等，都屬于處方藥，或有銷售限制的藥物。

但連花清瘟的銷售是不受限制的，原因在于連花清瘟中麻黃堿的含量非常少。

既然為了避免被限制銷售，導致連花清瘟中真正能夠緩解感冒癥狀的成分麻黃堿含量不足，那連花清瘟對于緩解新冠癥狀，還能起到什么作用呢？

答案只有一個：安慰劑效應。

連花清瘟膠囊的說明書顯示：上市后監測數據顯示本品可見以下胃腸道不良反應如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹、反胃，以及皮疹、瘙癢、口干、頭暈等。

既然連花清瘟中麻黃堿的含量不足，所以麻黃堿的危害暫且不表。

無論是Paxlovid、Molnupiravir還是阿茲夫定，都各有其優點及短板，目前世界上并不存在一款能夠真正預防或治愈新冠的特效藥。

以科學、理性的眼光，從整體數據和表現來看，綜合療效、不良反應等因素，在降低高危人群重癥率及病死率方面，Paxlovid無疑是所有新冠口服藥中表現最好的一款。

而Molnupiravir則受到Paxlovid的強烈沖擊，二者在全球市場的銷售額也很好地印證了這一點：

今年一、二、三季度，Paxlovid的銷售額分別為15億美元、81億美元和75億美元；而Molnupiravir的銷售額分別為32.47億美元、11.77億美元和4.36億美元。

國產藥物阿茲夫定雖然在療效和安全性方面頗受質疑，但作為擁有自主知識產權的藥物，仍具有一定的戰略價值。

然而有時候，科學也好，證據也罷，并不是事情的全部。

比如在我國，就有一款神奇的“抗新冠藥物”。

盡管作用機制不明，真實療效不明，飽受學術界質疑，且在中國以外的大多數國家被限制以“抗新冠藥物”進行銷售，但并不妨礙該藥物成為國內炙手可熱的“斷貨神藥”。

根據21世紀經濟報道的估算，該藥物僅在2022年前三季度就實現了超過36億元的銷售額。[16]

隨著今年底和明年初國內新冠感染高峰的來臨，可以想象，該藥物將創造國內藥物銷售史上的一個神話。

@雪球創作者中心

關鍵詞： 連花清瘟 阿茲夫定 臨床試驗