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近期兩款國產(chǎn)新冠藥獲批，結構式公開后又是被一頓嘲諷，特別是君實的VV116和吉利德的GS62173，僅一個氫替換為氘的差異，甚至被懷疑有專利侵權風險。

首先在同靶點先導化合物上做修飾來獲得新的分子，一方面解決專利侵權風險，另一方面試圖解決一些在先化合物的問題，本身在業(yè)內也是常規(guī)手段，這不是中國企業(yè)的專利，美國公司也有同樣的操作。不談很多同靶點小分子之間的結構之間難免有類似，氘代這種看起來最山寨的操作也同樣發(fā)端于美國市場。氘代做的好，同樣可以解決大問題，F(xiàn)DA批準的第一個氘代藥物氘代丁苯那嗪就是來自TEVA。Concert專注于做氘代藥物，他的杰作氘代魯索替尼用于斑禿的適應癥還被FDA納入了突破性療法，也是因為這個藥物，近期印度太陽制藥直接收購了這家公司。當然，Concert的案例非常有意思，首先是他的氘代物專利被原研Incyte成功的在美國專利局宣告無效，更要命的是incyte后續(xù)通過繼續(xù)申請的噶啊將氘代物也納入了自己的專利中保護。想必太陽制藥在收購該公司時也有過充分的盡調，但最終還是堅決地買下了這個公司。這也是近年來制藥業(yè)常見的情形，重磅藥物或多或少地都存在專利問題，只要產(chǎn)品本身有足夠的競爭力，往往可以通過支付許可費的方式來達到雙贏，就如默沙東的PD-1一直在給BMS和ONO貢獻著一筆不菲的專利許可費。

具體到君實的VV116來說，很多人在沒有做仔細研究的情況下，認為是上海藥物所直接在吉利德的GS62173上做氘代，認為無法解決專利風險。前幾天那篇“怎么看現(xiàn)在的三款國產(chǎn)新冠口服藥？”， 也對此有所懷疑，因為吉利德的專利中已經(jīng)指出可以進行氘代。

直覺上我不大相信上海藥物所的這個產(chǎn)品僅僅是在吉利德公開的化合物上加個氘而已，因為這看起來似乎過度簡單了。為了弄清楚這個問題，我花了點時間把雙方的專利都研究了一下。上海藥物所的專利CN114096543B已經(jīng)授權，其中的化合物A151就是目前上市的VV116。這件專利有3個優(yōu)先權， 核實后發(fā)現(xiàn)，A151首次出現(xiàn)是在2020年6月19日的第二個優(yōu)先權中。

而GS62173首次出現(xiàn)在WO2022047065的compound 1，其最早的優(yōu)先權日是2020-08-27，也就是說，即便吉利德的專利優(yōu)先權是成立的，其也不可能早于2020年8月27日，這一日期晚于上海藥物所的A151首次出現(xiàn)的2020年6月19日。

那么現(xiàn)在問題清楚了，VV116的發(fā)明雖然形式上是GS62173加了個氘代，但實際的發(fā)明過程是上海藥物所早于吉利德做了將瑞德西韋進行口服化改造的前藥，并多走了一步，加了個氘代。而且藥物所在6月19日的優(yōu)先權也已經(jīng)做出了非氘代形式的A131，也就是GS62173。根據(jù)先申請制原則 ，相關化合物的專利權應當授權上海藥物所相關一方，吉利德的化合物GS62173無法得到授權。只能說幸好吉利德沒有開發(fā)GS62173，否則他自身不但沒有相關專利，還面臨對藥物所和旺山旺水等的專利侵權的問題。

實際上，在已知只能注射的小分子上做改造從而達到可口服的目的，將羥基改造為酯形成前藥本身就是本領域常用的手段，通過大量嘗試獲得某個能滿足要求的優(yōu)選分子是完全可能實現(xiàn)的，也是中國技術人員的優(yōu)勢所在，這一點上，無需過度低估中國研究人員的工程化改造能力。

$君實生物-U(SH688180)$ $君實生物(01877)$$先聲藥業(yè)(02096)$

關鍵詞： 專利侵權 首次出現(xiàn) 專利許可費