轉發自中國醫學論壇報今日腫瘤

【資料圖】

小細胞肺癌約占所有肺癌的15%，其惡性程度高，預后差，整體5年生存率不到10%。盡管小細胞肺癌對放化療都比較敏感，但是易耐藥和復發，由于缺乏特異性靶點，可選治療藥物極為有限。目前指南推薦一線優選化療聯合免疫治療，后續根據復發時間可選擇初始化療方案（復發時間＞6個月），或拓撲替康、伊立替康、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱等藥物化療（復發時間≤6個月）。現階段，廣泛期小細胞肺癌患者經積極治療后，中位總生存期僅1年左右。

本期分享一例廣泛期小細胞肺癌，經多線治療后進展，再次予以免疫聯合化療，疾病獲得明顯緩解。目前患者生存期已2年余，腫瘤仍然控制穩定，患者生活質量得到顯著提升。病例點評專家：中國醫學科學院腫瘤醫院袁芃教授，病例分享專家：中國醫學科學院腫瘤醫院王雪教授。

2020年10月14日患者開始接受度伐利尤單抗+依托泊苷+卡鉑方案化療，同時聯合唑來膦酸治療，每3周1次，每2周期復查，腫瘤持續縮小，6周期后腫瘤療效評價PR（圖3，圖4），治療期間出現I級乏力，I級惡心，I級血小板下降，I級脫發及II級貧血，對癥處理后稍緩解。

圖3 患者基線圖顯示左肺腫瘤、縱隔淋巴結轉移及肝轉移

圖4 患者6周期免疫+化療后腫瘤明顯縮小

由于患者全身腫瘤控制穩定，建議行局部放療，但患者拒絕，同時考慮患者較抗拒化療，故2021年3月開始，患者接受免疫聯合靶向藥物維持治療（度伐利尤單抗+安羅替尼），并繼續定期輸注唑來膦酸，每3周1次，每2周期復查，治療期間左肺腫瘤緩慢增長，6周期后復查CT療效評價PD（圖5）。

圖5 患者免疫聯合靶向維持治療期間腫瘤緩慢進展

2021年9月，患者二線治療方案調整為免疫聯合化療（度伐利尤單抗+白蛋白紫杉醇，唑來膦酸定期治療），每3周1次，每2周期復查，腫瘤逐漸縮小，但4周期后腫瘤再次增長，并新出現左肺下葉簇狀結節，考慮轉移（圖6），此外縱膈淋巴結較前增大。治療期間患者出現I級惡心，I級嘔吐，I級脫發，I級轉氨酶升高，I級貧血，II級白細胞下降，對癥處理后好轉。

圖6 患者免疫聯合化療后腫瘤先緩解后進展

2022年3月，患者三線化療調整為伊立替康，免疫藥物未調整（度伐利尤單抗+伊立替康，唑來膦酸定期治療），每3周1次，每2周期復查。2周期后腫瘤SD，4周期后腫瘤PD（圖7）。治療期間患者出現I級惡心，對癥處理后好轉。

圖7 患者治療后左肺腫瘤、縱膈淋巴結及肺門淋巴結進展

患者既往多程治療后再次進展，2022年7月15日四線治療調整了免疫藥物和化療藥物（卡度尼利單抗+替吉奧），每3周1次，每2周期復查。2周期及4周期后左肺腫瘤及轉移淋巴結明顯縮小，肝轉移始終穩定，療效評價PR（圖8）。治療期間患者出現I級惡心和I級手足綜合征，余無明顯不適。

圖8 患者左肺腫瘤及縱膈肺門轉移淋巴結明顯縮小，肝轉移瘤已不具體

患者初診時NSE明顯高于正常，經過一線治療后，NSE維持較低水平，三線治療后腫瘤進展，NSE再次升至高水平，經雙抗免疫聯合化療，NSE顯著下降（圖9）。

圖9 患者治療過程中腫瘤標志物NSE變化曲線

患者初診即為廣泛期小細胞肺癌，伴有肝轉移和骨轉移。肝臟轉移瘤于外院行介入治療，之后患者于我院全身藥物治療。一線予以度伐利尤單抗聯合卡鉑和依托泊苷方案治療，之后予以免疫聯合安羅替尼維持治療，一線總PFS達12個月。

目前指南推薦廣泛期小細胞肺癌一線優選免疫聯合化療。IMpower133研究[1]中，阿替利珠單抗+卡鉑+依托泊苷聯合治療的中位總生存期（OS）為12.3個月，較單純化療有所延長（10.3個月）。兩組無進展生存期（PFS）分別為5.2個月和4.3個月（P=0.02）。CASPIAN研究[2,3]中，度伐利尤單抗+依托泊苷+卡鉑/順鉑的中位OS顯著優于化療組（13個月vs 10.3個月），死亡風險降低27%。2021年更新的3年OS結果顯示，免疫聯合組與單純化療組的中位OS分別為12.9個月vs10.5個月,2年OS率為22.9%vs 13.9%,3年OS率17.6%vs 5.8%。

本例患者經一線治療后評價PR，全身腫瘤控制穩定，可考慮行胸部放療，但患者拒絕，故后續繼續全身藥物治療。后線的化療依次予以了白蛋白紫杉醇和伊立替康，中位PFS分別為6個月和4個月，之后腫瘤再次進展，此時已無標準治療方案，結合患者既往基因檢測結果，對免疫治療中度敏感，故再次嘗試免疫治療，選擇了聯合卡度尼利單抗的治療方案，2周期后腫瘤奇跡般地明顯縮小，之后腫瘤持續控制穩定。

卡度尼利單抗$康方生物-B(09926)$為我國自主研發的首款雙特異性抗體藥物，也是全球第一個獲批上市的PD-1聯合CTLA-4的雙抗藥物，可同時靶向PD-1和CTLA-4，較PD-1單抗和CTLA-4單抗兩種免疫檢查點抑制劑聯合使用毒性顯著降低，目前獲批的適應證為既往接受過含鉑化療失敗的復發或轉移性宮頸癌。而本例患者為一例小細胞肺癌多線治療后的患者，既往曾使用過PD-L1單抗治療時間較長，更換卡度尼利單抗免疫治療后腫瘤再次明顯縮小，這提示卡度尼利單抗這種雙抗，可能在多種實體瘤中均具有較強的抗腫瘤活性。本例患者從最初就診至今，已獲得26個月的生存，較廣泛期小細胞肺癌的中位生存（約12個月）顯著延長。

近年，我國抗腫瘤藥物研發蓬勃發展，大量創新藥物進入臨床試驗和臨床應用，免疫治療也取得了突飛猛進的發展，相信隨著更多雙抗等藥物的研發，更多的腫瘤患者將獲得高質量的長期生存。

參考文獻

[1]Horn L, Mansfield AS, Szcz?sna A, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Dec 6;379(23):2220-2229.

[2]Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019 Nov 23;394(10212):1929-1939.

[3]PazAres1 L,Chen Y, Reinmuth N, et al, Durvalumab±tremelimumab+platinum-etoposide in firstline extensive-stage SCLC(ES-SCLC): 3-year overall survival update from the phase ⅢCASPIAN study. 2021 ESMO. LBA61.

關鍵詞： 免疫治療 聯合化療 唑來膦酸