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昨天因?yàn)楸话S告的事，百濟(jì)的A股港股都大跌，但是晚上美股表現(xiàn)平靜多了，看來(lái)美國(guó)投資者對(duì)專利糾紛是習(xí)以為常了，不像國(guó)內(nèi)投資者這么沒見過世面。但是話說(shuō)回來(lái)，專利訴訟可大可小，如果百濟(jì)真的是分子結(jié)構(gòu)上落進(jìn)PHARMACYCLICS的范圍，恐怕是要大出血的。當(dāng)時(shí)AZ的阿卡替尼也被告過，雖然AZ這邊早有準(zhǔn)備，還提前去買下了OSI的專利來(lái)做防御，最終還是付的和解金額好像還是相當(dāng)可觀，相當(dāng)于肉被狠狠地咬了一口。如果真被咬個(gè)高單位數(shù)許可費(fèi)，跌個(gè)10%也算是反映基本面變化的。

(資料圖片)

昨天晚上花了點(diǎn)時(shí)間把PHARMACYCLICS用的這篇專利研究了下，我的結(jié)論是，艾伯維這邊純屬利用美國(guó)人不合理的專利制度和偷懶的審查員，不正當(dāng)?shù)啬玫揭粋€(gè)東拼西湊硬造出來(lái)的專利來(lái)需流氓，如果沒有政治因素，這個(gè)案子百濟(jì)應(yīng)該可以全身而退，不需要支付許可費(fèi)。

我們來(lái)看看起訴用的專利US11672803，看起來(lái)是試圖保護(hù)一個(gè)治療CLL和sLL的方法。但是這件專利實(shí)際最后授權(quán)的原因與治療方法基本沒什么關(guān)系，核心還是通過限定化合物通式結(jié)構(gòu)才拿到授權(quán)的。claim1如下所示，注意標(biāo)黑的段落，這里是用通式定義套住澤布替尼的描述，同時(shí)也將成為百濟(jì)贏得案子的關(guān)鍵。

1. A method for treating chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL) in an individual comprising: orally administering to the individual a therapeutically effective amount of an irreversible inhibitor of Bruton"s tyrosine kinase (Btk) on a continuous daily regimen until progression of the CLL or SLL or unacceptable toxicity; wherein lymphocytosis is not considered progression of the CLL or SLL, and wherein the irreversible inhibitor of Btk is a small organic molecule having the structure:

wherein Z′ is an optionally substituted fused heterocyclic ring system comprising from 2-4 nitrogen heteroatoms; wherein the optionally substituted fused heterocyclic ring system consists a 5-membered ring comprising at least one nitrogen heteroatom fused to a 6-membered ring comprising at least one nitrogen heteroatom;and wherein the irreversible inhibitor of Btk forms a covalent bond with Cys481 of a Bruton"s tyrosine kinase.

之所以寫成這個(gè)主題，是因?yàn)樗麄冊(cè)噲D在不限定化合物具體結(jié)構(gòu)的情況下，來(lái)拿到一個(gè)類靶點(diǎn)用途專利（比如PD-1那種），如果拿到，就可以套住所有不可逆BTK抑制劑。從申請(qǐng)文件的claim修改過程也能看出來(lái)他們一開始就是想要圈住所有不可逆BTK抑制劑的，下面這個(gè)是這件專利公開時(shí)的claim1.

1. A method for treating a hematological malignancy in an individual in need thereof, comprising: a. administering to the individual an amount of an irreversible Btk inhibitor sufficient to mobilize a plurality of cells from the malignancy; and b. analyzing the mobilized plurality of cells.

但是我們知道這幾年隨著PSCK9， CART等一系列案子的判決，美國(guó)專利局也越來(lái)越加強(qiáng)了112條的要求，純功能性的描述通常會(huì)被審查員認(rèn)定為不符合112的要求，因此最初的claim當(dāng)然是沒法拿到授權(quán)了。

在整個(gè)審查拉鋸的過程中，PHARMACYCLICS不斷地再縮小他的保護(hù)范圍，從完全不限制結(jié)構(gòu)，到下面這個(gè)通式（仍然寬得離譜)，當(dāng)然審查員還是不能接受，

到了2022年8月，他們開始引入了前面授權(quán)時(shí)的那個(gè)通式，但是Z‘的定義還是無(wú)限寬

到了今年2月，他們?cè)谝淮未蔚匕裐"的定義縮小后，終于形成了現(xiàn)在授權(quán)的范圍。我們知道依布替尼和澤布替尼的結(jié)構(gòu)還是有比較大的差異的，特別是中間的稠環(huán)部分依布替尼的6元環(huán)是芳香環(huán)而澤布替尼是個(gè)飽合6元環(huán)。但是當(dāng)這篇專利的Z"定義足夠大時(shí)，確實(shí)是能圈住澤布替尼。很明顯，PHARMACYCLICS的修改就是奔著套住百濟(jì)的目標(biāo)去做的。

但是，問題在于，專利的修改有沒有限度，可以在申請(qǐng)日后，通過大范圍的修改來(lái)套住競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手嗎？這個(gè)問題在中美歐的審查實(shí)踐中是有一些差異的，通常來(lái)說(shuō)，中、歐的要求是及其嚴(yán)格的，只要不能毫無(wú)疑義地從原始申請(qǐng)中獲得新的方案，就是修改超范圍，修改過大的權(quán)利要求不能授權(quán)，但是在美國(guó)確實(shí)相對(duì)寬松，但絕不是毫無(wú)底限，任何國(guó)家的專利法都不應(yīng)該允許通過修改得到一個(gè)發(fā)明人從來(lái)沒有發(fā)明出來(lái)過的東西。這篇專利早期關(guān)于結(jié)構(gòu)的描述，只有超大范圍的formula E和限定到6不飽和環(huán)（formula A)2種層次，并沒中間層，要想授權(quán)時(shí)能套住百濟(jì)，只有formula E中的這個(gè)球形部分定義足夠?qū)?，但是這時(shí)可能得不到支持，審查員不會(huì)給予授權(quán)，下一步的修改如果按356中列舉的描述，全部都是不飽和6元環(huán)，顯然無(wú)法套住百濟(jì)（因?yàn)閷?shí)際上他們壓根就沒想到過，因此寫得時(shí)候也不可能列出來(lái))。

但是，PHARMACYCLICS非常天才的修改后得到了現(xiàn)在授權(quán)的范圍，成功地套住了百濟(jì)，怎么做到的呢？他們說(shuō)，我是根據(jù)這些內(nèi)容修改得到的：

把這些段落仔細(xì)讀一下，會(huì)發(fā)現(xiàn)全部都是關(guān)于一些有機(jī)化學(xué)基因的“定義”，比如說(shuō)雜環(huán)基或者環(huán)系統(tǒng)，是指什么樣的東西，可以包括哪些之類的。通過把這些出現(xiàn)在不同的段落中的定義，各自挑一挑對(duì)自己有用的，東拼西湊，瞄著澤布替尼的結(jié)構(gòu)，終于組出一個(gè)合適的，審查員覺得不會(huì)太寬的定義，然后就這樣神奇地授權(quán)了。

在這里我不得不對(duì)這個(gè)審查員吐槽一下，這樣的support，真的是support嗎，你核實(shí)過這個(gè)修改的依據(jù)是否成立嗎？如果這種方式是允許的，那么只要我第一篇專利中的基團(tuán)定義足夠多，我就可以在后任意的組合出所有的化合物，來(lái)套住任何的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。這種做法本質(zhì)不就是耍流氓嗎？當(dāng)然，美國(guó)專利法體系中，評(píng)價(jià)時(shí)一般不會(huì)按中國(guó)式的說(shuō)你修改超范圍，但是也可以直接用112的written description，因?yàn)樵谏暾?qǐng)日發(fā)明人顯然沒有實(shí)際發(fā)明出現(xiàn)在這樣一個(gè)范圍的東西。這類案件這幾年很常見，比如Biogen的重磅藥富馬酸二甲酯，一個(gè)核心專利被成功地挑戰(zhàn)掉了，原因就是那件專利本來(lái)是關(guān)于一種nrf2的篩選方法，結(jié)果里面瘋狂列舉藥物劑量，在臨床試驗(yàn)做完發(fā)現(xiàn)480mg是最佳劑量后，他直接把這篇專利改成保護(hù)劑量的專利。后來(lái)CAFC在判決中用的就是前面的理由，Biogen根本沒有在申請(qǐng)日就實(shí)際擁有這個(gè)劑量的發(fā)明（possession）。

本來(lái)不準(zhǔn)備發(fā)文，看到各種公眾號(hào)沒有實(shí)際研究過問題，就各種危言聳聽，或者貶低國(guó)人的創(chuàng)新，感覺有必要告訴大家事實(shí)的真相。從業(yè)十余年，我本人一直對(duì)美國(guó)的專利制度頗有危詞，不是說(shuō)他們保護(hù)的東西太寬泛（真正的源頭創(chuàng)新，值得給予大范圍的保護(hù)），而是無(wú)限續(xù)案的方式，給了專利權(quán)人太多的操作空間，很難保證每個(gè)審查員都盡心盡責(zé)，在飽和攻擊下，往往給申請(qǐng)人找到漏洞獲得不合理的專利授權(quán)。結(jié)果是往往一些不是創(chuàng)新的東西，被類似于安進(jìn)或者abbive這種精于此道的公司拿到專利，反過來(lái)限制別人的創(chuàng)新。

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