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近日，諾華以35億美金收購(gòu)Chinook Therapeutics的交易，讓市場(chǎng)猛然發(fā)現(xiàn)IgA腎病治療領(lǐng)域是一座隱秘的富礦。

巨頭的深入一線，往往意味著全球相關(guān)管線資產(chǎn)價(jià)格的水漲船高，而能夠提前洞察和布局領(lǐng)先的公司，顯然難能可貴。

(資料圖片)

視角轉(zhuǎn)回國(guó)內(nèi)，赫然發(fā)現(xiàn)一家國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企在IgA腎病領(lǐng)域的管線進(jìn)展遙遙領(lǐng)先于其他國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，同時(shí)還甩開(kāi)了諾華、艾伯維等跨國(guó)巨頭們，那就是云頂新耀。

不僅如此，投資者仔細(xì)品察云頂新耀所處的成長(zhǎng)階段和儲(chǔ)備的管線狀態(tài)，可以發(fā)現(xiàn)公司較上市之初時(shí)發(fā)生了質(zhì)的飛躍和變化，目前已經(jīng)到達(dá)了爆發(fā)的臨界點(diǎn)。

01 手中強(qiáng)品如云，藥品峰值空間進(jìn)一步打開(kāi)

在近日的投資者交流活動(dòng)上，云頂新耀以CEO羅永慶為首的管理層提出了“短期內(nèi)四個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品上市，100億銷售峰值”的犀利目標(biāo)。

而這個(gè)目標(biāo)，并非遙不可及，目前云頂新耀已經(jīng)構(gòu)建了一套圍繞腎科、抗感染、自免等幾大疾病領(lǐng)域的強(qiáng)有力管線體系，對(duì)于百億銷售峰值目標(biāo)的分解，必然有其自身一套清晰邏輯。

（圖源：云頂新耀官網(wǎng)）

云頂新耀的Nefecon（耐賦康）是全球唯一IgA腎病的對(duì)因治療藥物，目前已經(jīng)在美國(guó)和歐盟獲批上市并獲準(zhǔn)進(jìn)入海南博鰲樂(lè)城先行區(qū)，正在等待下半年正式在中國(guó)獲批上市，惠及更多患者。

耐賦康在國(guó)內(nèi)的上市有著雙重意義。中國(guó)作為全球原發(fā)性腎小球疾病發(fā)病率最高的國(guó)家，而IgA腎病約可占原發(fā)性腎小球疾病35%～50%，患者預(yù)估約有500萬(wàn)人，超過(guò)50%的IgA腎病患者在20年內(nèi)會(huì)進(jìn)展為終末期腎病，必須進(jìn)行透析或腎移植。而目前國(guó)內(nèi)IgA腎病的治療仍然面臨“無(wú)藥可用”、“超適應(yīng)癥（off label）”的局面，以RAS抑制劑的支持性治療和全身免疫抑制劑為主，而耐賦康則是使得國(guó)內(nèi)擁有了從疾病源頭改變疾病進(jìn)展的對(duì)因治療方案。

耐賦康是一種口服靶向布地奈德遲釋膠囊，通過(guò)獨(dú)創(chuàng)的制劑工藝，能夠?qū)⑺幬镞f送并靶向釋放到回腸末端派爾集合淋巴結(jié)，減少誘發(fā) IgA腎病的IgA1抗體產(chǎn)生，進(jìn)而干預(yù)發(fā)病機(jī)制上游階段，能減少50%腎功能下降，由此預(yù)估的延緩疾病進(jìn)展至透析或腎移植的時(shí)間可超過(guò)10年。

在最新公布的耐賦康三期研究2年隨訪數(shù)據(jù)，也證實(shí)了產(chǎn)品的強(qiáng)大療效：在經(jīng)歷了9個(gè)月治療期及之后停藥隨訪15個(gè)月的24個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，9個(gè)月的耐賦康治療給IgA腎病患者帶來(lái)了具有顯著臨床意義的腎功能保護(hù)作用，不僅帶來(lái)了持久的蛋白尿下降、鏡下血尿的風(fēng)險(xiǎn)減少60%，還能夠延緩腎功能衰退達(dá)50%。

耐賦康于之云頂，如AK-104于之康方。一線宮頸癌以后的長(zhǎng)期無(wú)藥可用，和AK-104在適應(yīng)癥優(yōu)異的療效，使得其在短時(shí)間內(nèi)大賣；同樣IgA有效治療方案的缺乏，導(dǎo)致了國(guó)內(nèi)潛在的慢性腎?。–KD）患者做腎穿刺（診斷金標(biāo)準(zhǔn)）意愿大大下降。

亦有不少投資者對(duì)耐賦康能否成為大單品心存疑慮，國(guó)內(nèi)每年腎穿刺確診的IgA患者數(shù)量在10萬(wàn)到15萬(wàn)之間，即便悲觀來(lái)看短期滲透率只爬到10%，以目前耐賦康在海南年治療費(fèi)用17萬(wàn)的水平測(cè)算，產(chǎn)品的銷售額就可以達(dá)到至少17-25億人民幣。

另外，耐賦康出色的療效和豐富的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值，以及近幾年內(nèi)唯一IgA腎病創(chuàng)新藥物的標(biāo)簽，能夠使得云頂新耀在制定未來(lái)的醫(yī)保談判策略上有著極大進(jìn)退余地，進(jìn)一步是像亞盛醫(yī)藥的奧雷巴替尼一樣以一個(gè)極佳價(jià)格進(jìn)入醫(yī)保，退一步則是即便短期內(nèi)不進(jìn)入醫(yī)保，也能憑借稀缺性和療效獲取不錯(cuò)的銷售份額。

緊跟耐賦康，云頂新耀第二張“大單品王牌”伊曲莫德（Etrasimod）正在醞釀。伊曲莫德是一款口服小分子選擇性1-磷酸鞘氨醇S1P受體調(diào)節(jié)劑，用于治療潰瘍性結(jié)腸炎（UC）。

目前，輝瑞已經(jīng)通過(guò)兩項(xiàng)臨床三期研究驗(yàn)證了伊曲莫德的成藥性和在UC適應(yīng)癥中出色的療效和安全性。目前已經(jīng)遞交了伊曲莫德在美國(guó)和歐盟的NDA，云頂新耀在國(guó)內(nèi)的臨床三期入組已經(jīng)完成。

在輝瑞申辦的治療中重度UC的ELEVATE UC 52試驗(yàn)中，伊曲莫德治療組在第12周的臨床緩解率為27%，安慰劑組為7.4%；在第52周，伊曲莫德治療組的臨床緩解率為32.1%，安慰劑組為6.7%。伊曲莫德在UC治療領(lǐng)域的主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是生物制劑和JAK抑制劑，從各個(gè)治療方案的3期臨床研究數(shù)據(jù)中，觀察到伊曲莫德的臨床緩解率具有競(jìng)爭(zhēng)力，有望成為常規(guī)治療失敗后的首選口服治療藥物。在自免領(lǐng)域考慮到需要長(zhǎng)期用藥，產(chǎn)品的安全性也有很重要的考量。JAK抑制劑包括烏帕替尼，在對(duì)多年上市后安全性數(shù)據(jù)的總結(jié)分析后，存在嚴(yán)重感染、死亡、惡性腫瘤、主要心血管不良事件和栓塞發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA由此在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)上賦予黑框警告。而伊曲莫德基于目前積累的數(shù)據(jù)顯示安全性良好。

潰瘍性結(jié)腸炎是一種慢性的免疫疾病，常見(jiàn)癥狀是大腸或直腸的黏膜中發(fā)生炎癥和潰瘍，進(jìn)而患者會(huì)出現(xiàn)血便、嚴(yán)重腹瀉和頻繁的腹痛，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前全球還沒(méi)有治愈潰瘍性結(jié)腸炎的方法，主要治療目的是達(dá)到短期或長(zhǎng)期的臨床緩解，包括臨床癥狀緩解和腸道內(nèi)鏡改善，降低并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

目前，美國(guó)仍然是UC治療的主要市場(chǎng)，占總銷售額的65%，預(yù)計(jì)2026年UC全球市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到110-120億美元。中國(guó)UC發(fā)病率近年也呈現(xiàn)逐年增高態(tài)勢(shì)，患病率目前已超過(guò)11.6/10萬(wàn)，有數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)中國(guó)2030年UC患者將比2019年增加一倍達(dá)到90萬(wàn)人，伊曲莫德在潰瘍性結(jié)腸炎適應(yīng)癥上擁有豐富的潛力。

單一的潰瘍性結(jié)腸炎適應(yīng)癥并不足以洞見(jiàn)伊曲莫德的大單品潛力，其真正的殺傷力，源于其在多個(gè)適應(yīng)癥上的廣譜性。目前，輝瑞正在開(kāi)發(fā)伊曲莫德用于多種免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，包括克羅恩氏病、特應(yīng)性皮炎、嗜酸細(xì)胞性食管炎和斑禿等。從歷史上，無(wú)論是特應(yīng)性皮炎還是斑禿，都是倍出重磅產(chǎn)品的大適應(yīng)癥，而伊曲莫德已驗(yàn)證的安全性和口服小分子藥物帶來(lái)的依從性優(yōu)勢(shì)，無(wú)疑為未來(lái)相關(guān)適應(yīng)癥的拓展成功增加了砝碼。

2019年，抗生素耐藥相關(guān)死亡，已經(jīng)成為僅次于缺血性心臟病和中風(fēng)的全球第三大死亡病因。WHO警告，2050年因抗生素耐藥性而死亡的人數(shù)將達(dá)1000萬(wàn)人，罪魁禍?zhǔn)资侨藗儗?duì)抗生素的濫用。

隨著越來(lái)越多的抗生素失效，研發(fā)對(duì)抗多重耐藥性細(xì)菌的創(chuàng)新藥的需求越發(fā)剛性。

多重耐藥抗菌藥市場(chǎng)主要分為多重耐藥革蘭陽(yáng)性菌抗菌藥市場(chǎng)和多重耐藥革蘭陰性菌抗菌藥市場(chǎng)，2020年兩者中國(guó)市場(chǎng)規(guī)模分別為41億元、189億元，并有望在2030年分別增長(zhǎng)至108億元、422億元。

相較陽(yáng)性菌，多重耐藥革蘭陰性菌具有細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)與保護(hù)外膜，使得大多數(shù)現(xiàn)有藥物對(duì)革蘭陰性菌效果不佳或無(wú)效，云頂新耀瞄準(zhǔn)了壁壘更高、空間更大的多重耐藥革蘭陰性菌抗菌藥市場(chǎng)進(jìn)行布局，擁有依拉環(huán)素和他尼硼巴坦兩款管線組合，在國(guó)內(nèi)遙遙領(lǐng)先。

國(guó)內(nèi)在研抗多重耐藥革蘭陰性菌創(chuàng)新藥進(jìn)展

以治療革蘭陰性菌感染經(jīng)典藥物多黏菌素類為例，盡管擁有一定的腎及神經(jīng)肌肉毒性，在國(guó)內(nèi)銷售額依舊連年攀升；2021年多黏菌素類藥物銷售達(dá)到了約19.14億元（同比增長(zhǎng)61.49%），2022年上半年銷售額達(dá)到12.54億元；另一款競(jìng)品藥物替加環(huán)素則是在2022年實(shí)現(xiàn)19.3億銷售。

依拉環(huán)素是新一代全合成氟環(huán)素類抗菌藥物，對(duì)革蘭陰性、革蘭陽(yáng)性需氧菌等多種耐藥菌株都有高度的抗菌活性，兩項(xiàng)三期研究數(shù)據(jù)表明：依拉環(huán)素于多重耐藥菌感染（革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽(yáng)性及厭氧菌感染）患者身上達(dá)到高臨床治愈率。2021年云頂新耀已在新加坡商業(yè)化依拉環(huán)素，在已準(zhǔn)入的醫(yī)院替代了80%的替加環(huán)素銷量。

頭孢吡肟/他尼硼巴坦的組合，則是可以為難治性耐藥性革蘭氏陰性菌，尤其是耐碳青霉烯類腸桿菌 (CRE) 和耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌 (CRPA)引起的嚴(yán)重細(xì)菌感染患者可能提供一種潛在的治療選擇。

云頂新耀對(duì)上述兩款高端抗生素管線均給出了最少10億人民幣的銷售峰值。在國(guó)內(nèi)抗多重耐藥性細(xì)菌優(yōu)質(zhì)藥物嚴(yán)重稀缺的背景下，相關(guān)創(chuàng)新藥無(wú)疑能夠享受溢價(jià)并快速放量，畢竟經(jīng)典藥物的銷售趨勢(shì)有錨可尋。

02 云頂?shù)姆A賦：商業(yè)洞見(jiàn)和市場(chǎng)洞察的雙重核心競(jìng)爭(zhēng)力

當(dāng)前，還有很多投資者對(duì)云頂新耀的認(rèn)知還停留在“License in”的有色標(biāo)簽上，一葉障目，卻只有極少數(shù)人發(fā)現(xiàn)：公司最內(nèi)核的競(jìng)爭(zhēng)力和價(jià)值已經(jīng)開(kāi)始顯現(xiàn)。

總是不少投資者認(rèn)為L(zhǎng)icense in的藥物管線是“舶來(lái)品”，且只具備部分地區(qū)的權(quán)益，投資價(jià)值大大減少。而從全球產(chǎn)業(yè)分工的角度來(lái)看，在藥物研發(fā)這種創(chuàng)新極度發(fā)散的產(chǎn)業(yè)中，已經(jīng)有很少藥企能夠從藥物發(fā)現(xiàn)之初一直陪伴到其商業(yè)化大賣的階段，我們可以看到目前大量跨國(guó)藥企的主力管線，65%以上都通過(guò)并購(gòu)或者引進(jìn)而來(lái)。

真正檢驗(yàn)一家有License in管線的核心競(jìng)爭(zhēng)力在于幾個(gè)維度：1）能否融到較低成本的資金；2）能否擁有毒辣的科學(xué)洞察眼光買到優(yōu)質(zhì)潛力管線；3）購(gòu)買管線，經(jīng)濟(jì)賬能否算得過(guò)來(lái)；

云頂新耀作為立足于中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)，已經(jīng)讓市場(chǎng)逐漸的看到了公司團(tuán)隊(duì)在多個(gè)疾病領(lǐng)域的市場(chǎng)洞察能力和科學(xué)洞見(jiàn)能力，并不缺乏例子充分驗(yàn)證：

在乳腺癌領(lǐng)域，2019年4月云頂新耀以6500萬(wàn)美元首付款及潛在約8億美元里程碑款項(xiàng)從Immunomedics引進(jìn)Trop ADC藥物Trodelvy；2020年9月吉利德便以約210億美元收購(gòu)了Immunomedics；2022年8月，云頂新耀又將Trodelvy退回Immunomedics，獲得總額4.55億美元的對(duì)價(jià)，同時(shí)將無(wú)需再支付剩余的里程碑付款。

在自免領(lǐng)域，2017年12月云頂新耀從Arena獲得了Etrasimod在大中華區(qū)和其他亞洲地區(qū)的權(quán)益；4年之后，2022年3月輝瑞宣布以交易總額約67億美元正式完成對(duì)Arena Pharmaceuticals的收購(gòu)。

在腎科領(lǐng)域，2019年6月云頂新耀從Calliditas引入耐賦康，這筆交易源于公司洞察到了中美IgA腎病患者巨大的數(shù)量差異，中國(guó)有潛在400-500萬(wàn)的患者池，而美國(guó)則只有7-8萬(wàn)人。

在抗生素領(lǐng)域，云頂新耀分別以較低代價(jià)引入依拉環(huán)素、他尼硼巴坦，源于公司洞察抗生素用量約占世界的一半的中國(guó)擁有極大的抗多重耐藥性細(xì)菌藥物市場(chǎng)，相較與歐美有更大的新型抗生素需求。

從上不難看出，與其他公司動(dòng)則大幾千萬(wàn)首付款重金引進(jìn)的策略不同，云頂新耀管線均以較低代價(jià)和較早階段引進(jìn)，保證了未來(lái)較大的商業(yè)化空間；而公司對(duì)中國(guó)未滿足臨床需求的深刻理解，保證了公司未來(lái)可持續(xù)從海外大量管線資產(chǎn)中挖掘到優(yōu)質(zhì)管線，這在眾多Biotech中是極其稀缺罕見(jiàn)的。

早在2021年，云頂新耀挖來(lái)強(qiáng)生的楊煒博士擔(dān)任首席科學(xué)官，已構(gòu)建起前端的發(fā)現(xiàn)團(tuán)隊(duì)。目前，自研團(tuán)隊(duì)規(guī)模超過(guò)50人，預(yù)計(jì)我們未來(lái)很快能看到公司自研的腎科生物藥管線進(jìn)入臨床階段。

另外，云頂新耀也不缺乏對(duì)外授權(quán)合作的潛在價(jià)值，除了臨床前的自研管線外，公司擁有新一代共價(jià)、可逆的BTK抑制劑EVER001全球權(quán)益，目前正在進(jìn)行腎小球疾病一期臨床探索，未來(lái)不排除在海外與合作伙伴共同開(kāi)發(fā)。

03 走出一條自己的商業(yè)化道路

2023年底，我們大概率可以看到云頂新耀成為有營(yíng)收的商業(yè)化藥企，其手握兩大商業(yè)化產(chǎn)品耐賦康、依拉環(huán)素，多款藥物處于注冊(cè)性臨床階段（伊曲莫德、頭孢吡肟/他尼硼巴坦）。

不同于一般專注于腫瘤領(lǐng)域的老牌藥企們，利用“人海戰(zhàn)術(shù)”進(jìn)行廣泛撒網(wǎng)以求快速覆蓋；云頂新耀深知以自身的底蘊(yùn)無(wú)法進(jìn)行損耗如此之大的試錯(cuò)和投入，公司計(jì)劃各個(gè)產(chǎn)品線配備200-300人，打造一個(gè)“小而美的專業(yè)化精英軍團(tuán)”。

如何“精英化”？據(jù)云頂新耀CEO羅永慶先生介紹：往往一般的藥企挑選商業(yè)化人員是“百里挑一”，而云頂新耀則是會(huì)在數(shù)倍的人中挑選一位加入；而公司商業(yè)化團(tuán)隊(duì)未來(lái)短期內(nèi)不尋求覆蓋全國(guó)的數(shù)千家醫(yī)院，計(jì)劃將頭部的幾百家醫(yī)院做深做精，這使得公司能夠很好的平衡銷售費(fèi)用。

無(wú)論是需要利用腎穿刺確診的IgA腎病還是復(fù)雜性的腔內(nèi)感染，主要確診和治療的場(chǎng)景基本上是頭部的三甲醫(yī)院，云頂新耀的腎科商業(yè)化團(tuán)隊(duì)和抗感染商業(yè)化的團(tuán)隊(duì)分別計(jì)劃聚焦在頭部的600-700家醫(yī)院和300-500家醫(yī)院進(jìn)行推廣深耕，以不高的代價(jià)滲透至少全國(guó)60%以上的相應(yīng)用藥市場(chǎng)。

同時(shí)，云頂新耀對(duì)于2024年公司的產(chǎn)品收入還給出了7億人民幣的明確指引，可見(jiàn)公司對(duì)自身商業(yè)化團(tuán)隊(duì)的充足信心。

怎么看待云頂新耀的價(jià)值和蛻變？

以采訪云頂新耀CEO羅永慶先生的話來(lái)說(shuō)：之所以做出職業(yè)生涯最重要的決定之一加入云頂新耀，是因?yàn)榭吹搅斯菊幱陉P(guān)鍵的蛻變階段節(jié)點(diǎn)以及潛藏的絕大價(jià)值所在。

云頂新耀正在從臨床階段的生物制藥公司加速蛻變成為商業(yè)化階段的生物制藥公司；

云頂新耀正在走出License in模式，蛻變成為“自主研發(fā)+BD”雙輪驅(qū)動(dòng)的創(chuàng)新生物制藥公司；

云頂新耀未來(lái)這2-3年，是公司價(jià)值成長(zhǎng)最快的一個(gè)關(guān)鍵階段；

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